Факторы риска смертности пациентов с инвазивным мукормикозом

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Ю-Ми Ли

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Тарк Ким

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Джу-Ён Ли

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Ю-Сэм Чанг

2 Отделение отоларингологии, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Ми-На Ким

3 Кафедра лабораторной медицины, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Сун-Хан Ким

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Санг-Хо Чой

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Ян Су Ким

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Чон Хи У

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Санг-О Ли

1 Отделение инфекционных болезней, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Ульсанского университета, Сеул, Корея.

Абстрактный

Фон

Мукормикоз - редкая и опасная для жизни грибковая инфекция. Клинические предикторы исхода оценивались у пациентов с инвазивным мукормикозом.

Материалы и методы

Мы ретроспективно рассмотрели гистологически подтвержденные случаи инвазивного мукормикоза в нашем учреждении с 1996 по 2012 год.

Полученные результаты

Всего было проанализировано 64 пациента. Средний возраст составлял 59 лет (межквартильный диапазон [IQR], 50–67), 32 пациента (50%) были мужчинами. Наиболее частыми основными заболеваниями были сахарный диабет (67%), гематологические злокачественные новообразования (22%) и солидный рак (19%). Наиболее частыми очагами инфекции были носороговоорбито-церебральная область (56%) и легкие (31%). Смертность от всех причин за 180 дней составила 33%. Распространенная инфекция была связана с повышенной смертностью (отношение рисков [HR]: 169,74, 95% доверительный интервал [CI]: 6,41–4492,64; P = 0,002). Легочная инфекция (ОР: 0,08, 95% ДИ: от 0,01 до 0,66; Р = 0,02) и полное хирургическое удаление инфицированной ткани (ОР: 0,12, 95% ДИ: от 0,02 до 0,64; Р = 0,01) были связаны со снижением смертности.

Выводы

Эти результаты предполагают, что пациенты с мукормикозом имели более низкий риск смерти, если у них развилась легочная инфекция, а не диссеминированная инфекция и при полной очистке инфицированной ткани.

Вступление

Мукормикоз - это необычная опасная для жизни инфекция, вызываемая нитчатыми грибами отряда Mucorales и класса Zygomycetes.. Эти вездесущие организмы можно найти в хлебной плесени, почве, навозе и гниющей растительности. Наряду с кандидозом и аспергиллезом, мукормикоз является одним из преимущественно оппортунистических инвазивных микозов, которые часто развиваются у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или твердых органов, или у которых есть гематологические злокачественные новообразования [1-4]. Более того, мукормикоз может возникать у иммунокомпетентных пациентов с сахарным диабетом, повреждением подкожной клетчатки и перегрузкой железом [5], а также у тех, кто проходит терапию дефероксамином [6]. Места инфицирования могут быть разными и могут возникать в легких, коже и мягких тканях, в носорогово-церебральной области и в желудочно-кишечном тракте. Инфекция мукормикоза может также проявляться как диссеминированное заболевание, которое поражает более одного несмежного участка [4].

Смертность зависит от основных заболеваний пациента и очага инфекции [7]. Стратегия лечения включает своевременную диагностику, агрессивную хирургическую обработку раны в сочетании с высокими дозами амфотерицина B и устранение основных предрасполагающих факторов, когда это возможно [8]. Факторы, связанные с плохим исходом, не были четко определены. Кроме того, единственные опубликованные данные о мукормикозе в Корее - это отчеты о случаях заболевания. Поэтому мы провели ретроспективное исследование, чтобы конкретно оценить клинические предикторы исхода у пациентов с мукормикозом.

Материалы и методы

Это ретроспективное исследование было проведено в Медицинском центре Асан, учебной больнице третичного уровня на 2700 коек в Сеуле, Корея. В базе данных патологии был проведен электронный поиск для выявления всех случаев мукормикоза у пациентов, госпитализированных в период с апреля 1996 года по ноябрь 2012 года. Были собраны данные о демографических характеристиках пациентов, основных состояниях, сопутствующих иммуносупрессивных препаратах, лабораторных данных, рентгенологических данных, клинических характеристиках, противогрибковом лечении, хирургических вмешательствах. процедуры и результаты.

Пациенты были включены в исследование, если они соответствовали критериям доказанного инвазивного мукормикоза, основанным на пересмотренных определениях инвазивного грибкового заболевания Европейской организации по исследованию и лечению рака / исследовательской группы микозов (EORTC / MSG) [9]. Диагноз мукормикоза был основан на гистопатологической демонстрации широких, ленточных, широкоугольных ветвлений, несептированных гиф даже в отсутствие положительных культур и сопутствующей инвазии тканей гифами грибов [10, 11]. Род мукормикоза определяли путем морфологического исследования конидий, гиф и целых колоний.

Места заражения классифицировались как риноорбито-церебральные, легочные, желудочно-кишечные, кожные или диссеминированные мукормикозы. Риноорбито-церебральные поражения были классифицированы как риноцеребральный, синоорбитальный или изолированный синусит [4], в то время как легочные инфекции были подразделены на потенциально операбельные случаи и окончательно неоперабельные случаи. День диагностики определялся как день, когда была проведена процедура (биопсия, операция или посев), ведущая к диагностике мукормикоза. Результат оценивался по 180-дневной смертности от всех причин после диагноза инвазивного мукормикоза.

Данные анализировали с помощью IBM SPSS for Windows (версия 19.0; IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США). Категориальные переменные анализировались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Непрерывные переменные анализировали с использованием t- критерия Стьюдента или U- критерия Манна-Уитни , в зависимости от ситуации. Основная цель исследования заключалась в выявлении независимых предикторов 180-дневной смертности при инвазивном мукормикозе. Поэтому регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса для многомерного анализа была построена с использованием прямого пошагового метода. В пошаговом методе использовались ковариаты с P P

Полученные результаты

1. Характеристики пациентов и клинические исходы

За период исследования выявлено 64 пациента с гистологически доказанным инвазивным мукормикозом. Микологический диагноз поставлен всего 7 пациентам (11%); 4 пациента были инфицированы видами Rhizopus (6%) и 3 пациента были инфицированы Mucor.виды (5%). Средний возраст составлял 59 лет (межквартильный диапазон [IQR], 50-67), и 32 пациента (50%) были мужчинами. Большинство пациентов имели основное заболевание (63/64, 98%), наиболее частым из которых был сахарный диабет (67%), за которым следовали гематологические злокачественные новообразования (22%) и солидный рак (19%). Наиболее частым очагом инфекции была носорогорбито-церебральная область (36 случаев, 56%), за ней следовали легкие (20 случаев, 31%) и желудочно-кишечный тракт (4 случая, 6%). Все 64 пациента с мукормикозом получали противогрибковую терапию; большинство пациентов (57/64, 89%) получали амфотерицин B (обычный или липосомальный) в качестве противогрибкового средства первой линии. Операция выполнена 46 пациентам (46/64, 72%), полное удаление инфицированного участка - в 22 случаях (22/46, 48%). При риноорбито-церебральном мукормикозехирургическая обработка раны была выполнена у 89% (32/36) пациентов, и большинство из них было связано с риноцеребральными поражениями (17/19), за которыми следовали синуситы (12/14) и синоорбитальные поражения (3/3). Восемь пациентов (8/20, 40%) получили хирургическую резекцию по поводу мукормикоза легких. Смертность от всех причин в течение 180 дней после постановки диагноза инвазивного мукормикоза составила 33% (21/64).

2. Факторы риска смертности

Демографические и клинические характеристики 43 выживших пациентов и 21 пациента, умершего в течение 180 дней после постановки диагноза инвазивного мукормикоза, представлены в таблице 1. Желудочно-кишечный (2% против 24%, P = 0,01) и диссеминированный мукормикоз (0% против 14%, P = 0,03) были менее распространены у выживших пациентов, чем у не выживающих. Полное хирургическое вмешательство чаще выполнялось у выживших пациентов, чем у не выживших (44% против 14%, P = 0,04), в то время как неполное хирургическое удаление (28% против 57%, P = 0,046) было более распространено у пациентов. кто не выжил. Случаи мукормикоза легких также чаще встречались у выживших пациентов, чем у умерших (40% против 14%, P = 0,08).

Таблица 1

Сравнение клинических характеристик пациентов с инвазивным мукормикозом, которые выжили и умерли в течение 180 дней после постановки диагноза

IQR, межквартильный размах.

Использовался t- критерий Стьюдента .

b Использовался критерий хи-квадрат.

c Использовался точный критерий Фишера.

d Состояние с ослабленным иммунитетом было подтверждено, если пациенты (i) ежедневно получали кортикостероиды, (ii) были реципиентами трансплантата твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток и (iii) получали химиотерапию по поводу основного злокачественного новообразования в течение 6 месяцев до госпитализация.

Одномерный анализ был выполнен с использованием модели пропорциональных рисков Кокса для определения клинических переменных, значимо связанных с 180-дневной смертностью от всех причин (таблица 2). Наш анализ показал, что желудочно-кишечный мукормикоз ( P = 0,02) и диссеминированный мукормикоз ( P = 0,01) были значительно связаны со смертностью. В последующем многофакторном анализе (таблица 3) диссеминированная инфекция была независимо связана с повышенным риском 180-дневной смертности (отношение рисков [HR]: 169,74, 95% доверительный интервал [CI]: 6,41–4492,64; P = 0,002). Легочная инфекция (HR: 0,08, 95% ДИ: от 0,01 до 0,66; P = 0,02) и полное хирургическое удаление поражений (HR: 0,12, 95% ДИ: от 0,02 до 0,64; P = 0,01) были связаны с улучшением выживаемости через 180 дней после постановки диагноза.

Таблица 2

Регрессионный анализ Кокса с единственной клинической переменной, связанной со 180-дневной смертностью от всех причин от инвазивного мукормикоза

Таблица 3

Регрессия Кокса с анализом нескольких клинических переменных, связанных со 180-дневной смертностью от всех причин от инвазивного мукормикоза

Обсуждение

Это исследование предполагает, что наибольший риск смерти от инвазивного мукормикоза был связан с диссеминированной инфекцией, а полное хирургическое удаление очага инфекции или легочной инфекции было связано со снижением смертности.

Мукормикоз встречается редко, но часто приводит к смертельному исходу. Наши результаты показывают, что уровень смертности от мукормикоза составляет 33%, что ниже, чем ранее сообщавшиеся показатели при мукормикозе (44-80%) [4, 7, 12-14]. Это может быть объяснено различиями в характеристиках пациентов, резектабельном поражении очага инфекции и терапевтических стратегиях. В настоящем исследовании доля пациентов с сахарным диабетом как основным заболеванием была намного выше, чем в других недавних отчетах (67% против 17-23%) [12, 13, 15], тогда как частота пациентов с основным гематологическим заболеванием. злокачественность была ниже (22% против 44-50%). Поскольку быстрая коррекция основных предрасполагающих факторов имеет решающее значение для результатов, относительно большая доля пациентов с сахарным диабетом, который легче контролировать, чем с гематологическими злокачественными новообразованиями,может положительно повлиять на исход в наших случаях. Кроме того, по сравнению с предыдущими эпидемиологическими исследованиями (44-61%), большая часть пациентов в этом исследовании (72%) перенесла операцию в рамках терапии [4, 12, 13], что, возможно, способствовало относительно высокой выживаемости. у наших пациентов. Многие пациенты имели более резектабельные поражения и, как правило, подвергались агрессивной хирургической обработке, несмотря на глубокие или множественные поражения. Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.по сравнению с предыдущими эпидемиологическими исследованиями (44-61%), большая часть пациентов в этом исследовании (72%) перенесла операцию в рамках терапии [4, 12, 13], что, возможно, способствовало относительно высокой выживаемости в нашем исследовании. пациенты. Многие пациенты имели более резектабельные поражения и, как правило, подвергались агрессивной хирургической обработке, несмотря на глубокие или множественные поражения. Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.по сравнению с предыдущими эпидемиологическими исследованиями (44-61%), большая часть пациентов в этом исследовании (72%) перенесла операцию в рамках терапии [4, 12, 13], что, возможно, способствовало относительно высокой выживаемости в нашем исследовании. пациенты. Многие пациенты имели более резектабельные поражения и, как правило, подвергались агрессивной хирургической обработке, несмотря на глубокие или множественные поражения. Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.12, 13], что, возможно, способствовало относительно высокой выживаемости наших пациентов. Многие пациенты имели более резектабельные поражения и, как правило, подвергались агрессивной хирургической обработке, несмотря на глубокие или множественные поражения. Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.12, 13], что, возможно, способствовало относительно высокой выживаемости наших пациентов. Многие пациенты имели более резектабельные поражения и, как правило, подвергались агрессивной хирургической обработке, несмотря на глубокие или множественные поражения. Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.Среди 36 пациентов с риноорбито-церебральным мукормикозом у 14 пациентов был изолированный синусит с более резектабельными поражениями; 89% пациентов (32/36) получили хирургическое лечение. Двенадцать пациентов из 20 с мукормикозом легких имели потенциально операбельные поражения, а 2 пациента из 8 пациентов с окончательно неоперабельными поражениями получили хирургическое лечение.

В нескольких предыдущих исследованиях изучались факторы риска мукормикоза [4, 7, 12, 13]. В соответствии с нашими результатами Roden et al. [4] сообщили, что диссеминированная инфекция является независимым фактором риска повышенной смертности (отношение шансов [OR]: 11,2, 95% ДИ: от 5,79 до 21,73). Однако они обнаружили, что легочная инфекция представляет собой относительно более низкий уровень 180-дневной смертности (15%, 3/20) и ассоциируется с большей выживаемостью (ОР: 0,08, 95% ДИ: от 0,01 до 0,66). Spellberg et al. [7] сообщили, что 90-дневная смертность пациентов с легочной инфекцией составила 75% (6/8). Поражение легких было связано с более низкой выживаемостью по Каплану-Мейеру по сравнению с нелегочной инфекцией (легочная [n = 8] по сравнению с нелегочной [n = 12]). Сообщаемые различия в выживаемости могут быть объяснены более резектабельными поражениями в нашей исследуемой популяции.которые, возможно, способствовали благоприятным исходам легочного поражения в нашем исследовании (180-дневная смертность потенциально резектабельных, 8% [1/12] по сравнению с окончательно неоперабельными, 25% [2/8];P = 0,54). За исключением частоты хирургического вмешательства, основные медицинские условия существенно не различались между потенциально резектабельными поражениями и окончательно неоперабельными поражениями. Учитывая относительно небольшое количество пациентов с мукормикозом легких в нашем исследовании, необходимы дальнейшие исследования с участием более крупных исследуемых групп, чтобы очертить взаимосвязь между поражением легких и смертностью при мукормикозе.

Эффективное лечение мукормикоза является сложной задачей, требующей обширной хирургической обработки раны, высоких доз амфотерицина B и коррекции любых основных заболеваний [4, 13, 16]. Наше исследование показывает, что полное удаление инфицированных поражений значительно улучшает результаты (HR: 0,18, 95% ДИ: от 0,03 до 1,05). Roden et al. [4] также сообщили, что хирургическое вмешательство было связано со снижением риска смертности (OR: 0,24, 95% ДИ: от 0,15 до 0,37). Аналогичным образом, уровень смертности пациентов с мукормикозом легких, получавших как хирургическое вмешательство, так и противогрибковые препараты, составлял 11%, что значительно ниже, чем уровень смертности 68% для пациентов, получавших только противогрибковые препараты ( P= 0,0004) [14]. Эти результаты предполагают, что для минимизации смертности может потребоваться обширная обработка инфицированной ткани. В отличие от предыдущих отчетов, мы не обнаружили, что амфотерицин B связан с выживаемостью (ОР: 3,08, 95% ДИ: 0,41–22,96). Кроме того, поскольку амфотерицин B использовался у большинства пациентов, получавших противогрибковые препараты (89%), мы не могли оценить сравнительную эффективность различных противогрибковых средств.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Сначала исследование проводилось в едином центре. Во-вторых, наше исследование было основано на ретроспективном наблюдении, которое ограничивает количество и тип информации, которую можно собрать. В-третьих, количество случаев мукормикоза, идентифицированного посевом, было небольшим (7/64; 11%), поэтому связь между родом / видом мукормикоза и смертностью не могла быть оценена.

Несмотря на эти ограничения, наши результаты показывают, что у пациентов с мукормикозом риск смертности снижался, если у них была легочная инфекция, если их инфекция не была диссеминированной, и если была проведена обширная и полная хирургическая обработка инфицированной ткани. В связи с увеличением заболеваемости мукормикозом [17] необходимы дальнейшие исследования, основанные на данных, собранных в нескольких центрах, для характеристики распространенности и факторов риска смертности при мукормикозе.