Репродуктивные изменения, связанные с глютеновой болезнью

Для корреспонденции: Hugh James Freeman, MD, CM, FRCPC, FACP, Департамент медицины (гастроэнтерология), Больница Университета Британской Колумбии, 2211 Wesbrook Mall, Ванкувер, Британская Колумбия, V6T 1W5, Канада.

Для корреспонденции: Hugh James Freeman, MD, CM, FRCPC, FACP, Департамент медицины (гастроэнтерология), Больница Университета Британской Колумбии, 2211 Wesbrook Mall, Ванкувер, Британская Колумбия, V6T 1W5, Канада. ac.wahs@eerfguh

Телефон: + 1-604-8227216 Факс: + 1-604-8227236

Абстрактный

Глютеновая болезнь - это заболевание слизистой оболочки тонкого кишечника, которое может быть вызвано диетическим воздействием глютена у генетически предрасположенных людей. Расстройство часто связано с диареей, мальабсорбцией и потерей веса наряду с другими внекишечными осложнениями. Описаны репродуктивные изменения, включая нарушение фертильности и неблагоприятные исходы беременности, возможно, связанные с иммуноопосредованными механизмами или дефицитом питательных веществ. Другие возможные патогенетические факторы, которые могут изменять функцию плаценты, включают связывание аутоантител материнской целиакии с трансглутаминазой плаценты и генетические мутации, которые могут способствовать образованию микротромбов. Сообщения, в которых отмечается активация во время беременности или послеродового периода, могут иметь важное значение.и предполагают, что глютеновая болезнь также может быть гипотетически вызвана воздействием на мать одного или нескольких антигенов плода.

ВСТУПЛЕНИЕ

Целиакия - это иммуноопосредованное заболевание слизистой оболочки, в первую очередь поражающее тонкий кишечник у генетически предрасположенных лиц [1]. Это может быть вызвано диетическим воздействием глютена и часто вызывает хроническую диарею, мальабсорбцию и потерю веса [1]. У некоторых пациентов могут возникать внекишечные или аутоиммунные изменения, например, гепатобилиарные [2], неврологические [3] или эндокринные нарушения, такие как гипотиреоз и инсулинозависимый диабет у детей [4]. Особый интерес представляет влияние целиакии и ее лечения на фертильность и беременность [5]. В последние годы,Все чаще признаются возможные изменения мужской и женской фертильности при глютеновой болезни, а также возможность неблагоприятных исходов во время беременности и послеродового периода, которые могут привести к выкидышам и преждевременным родам плода с низкой массой тела при рождении (Таблица (Таблица 1) 1).

Таблица 1

Репродуктивные изменения при целиакии

Измененная женская фертильность Отсроченное начало менархе, аменорея, ранняя менопауза, повторяющиеся аборты, снижение показателей беременности
Измененная мужская фертильность Дисфункция гонад, изменение морфологии и подвижности сперматозоидов, снижение половой активности
Изменения при беременности Повторные выкидыши, преждевременные роды, нарушение роста плода с низкой массой тела при рождении, нарушение функции плаценты
Послеродовая активация целиакии Гормональные или иммунные изменения

ИЗМЕНЕНИЯ В ЖЕНСКОЙ РОДНОСТИ

Глютеновая болезнь все чаще рассматривается как клинически бессимптомное заболевание с ограниченными или небольшими кишечными симптомами, такими как легкая диарея. Часто у женщин с репродуктивными расстройствами или осложнениями беременности нет явных симптомов или, самое большее, усталости, связанной с железодефицитной анемией. В результате снижение фертильности у женщин или изменения, включающие задержку менархе, аменорею и раннюю менопаузу, предположительно могут быть первоначальным клиническим признаком, который в конечном итоге приводит к диагностике целиакии. Поскольку серологический скрининг привел к пониманию того, что глютеновая болезнь может встречаться у 1-2% населения в целом, неудивительно, что это заболевание легче выявляется у молодых женщин детородного возраста. Действительно, молодые женщины по-прежнему являются самой распространенной группой, у которой диагностирована целиакия.Если при целиакии могут быть зарегистрированы изменения фертильности, они могут отражать лежащие в основе аутоиммунные осложнения целиакии или негативные эффекты питания от нелеченого заболевания.

Хотя в некоторых ранних отчетах о случаях отмечена возможная связь между глютеновой болезнью и бесплодием [6,7], систематические исследования были ограничены, а точное определение бесплодия само по себеможет варьироваться в зависимости от исследования. Обширное серологическое обследование 150 женщин с бесплодием из Финляндии показало очевидный повышенный уровень глютеновой болезни (т.е. общий показатель составил 2,7%) [8]. Аналогичные результаты были позже получены в 99 парах из Северной Сардинии (т.е. 3,03% женщин) [9], а позже с использованием более современных методов серологического скрининга [например, тканевых трансглутаминазных (tTGA), эндомизиальных (EMA) антител] у 192 арабских женщин с необъяснимое бесплодие из Израиля (т.е. 2,65%) [10]. Во всех трех этих исследованиях биопсия тонкой кишки была положительной, если присутствовали аномальные результаты серологического скрининга. Однако, как и в большинстве скрининговых исследований, биопсии в серологически отрицательных популяциях, подвергнутых скринингу, не проводились. Кроме того,другие исследования предположили, что доказательства, возможно, не столь убедительны для определенной связи с глютеновой болезнью. В отчете другого центра в Финляндии [11] не удалось определить более высокую частоту глютеновой болезни у женщин с бесплодием или повторным выкидышем. Чешское исследование показало повышенную серопозитивность у женщин с бесплодием, но, к сожалению, о биопсиях не сообщалось [12]. Наконец, в отобранной итальянской когорте бесплодных женщин, перенесших методы вспомогательной репродукции, статистически значимый результат не был достигнут [13].Наконец, в отобранной итальянской когорте бесплодных женщин, перенесших методы вспомогательной репродукции, статистически значимый результат не был достигнут [13].Наконец, в отобранной итальянской когорте бесплодных женщин, которым была проведена вспомогательная репродуктивная технология, статистически значимый результат не был достигнут [13].

Отсроченное начало менархе, аменореи, ранней менопаузы, повторяющихся абортов и снижение частоты наступления беременности при глютеновой болезни может отражать нарушение фертильности. У 74 пациентов с глютеновой болезнью из Соединенного Королевства [5] репродуктивный период был дольше у тех, кто придерживался безглютеновой диеты, по сравнению с теми, кто не придерживался диеты, но здоровье матери не было серьезно нарушено. Также была зарегистрирована более низкая частота самопроизвольных абортов у больных целиакией, соблюдающих безглютеновую диету. Подобные результаты были получены в итальянском исследовании [14]. У пациентов с последовательно диагностированной целиакией по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту и «сексуальному поведению», наблюдалась значительная задержка среднего возраста менархе у нелеченных пациентов с глютеновой болезнью (13,5 года по сравнению с 12,1 года). Аменорея и повторные аборты чаще встречались в группе больных глютеновой болезнью, но начало менопаузы существенно не различались.В исследованиях, проведенных в Польше и Италии [15,16], также оценивали возраст менархеального возраста у девочек с глютеновой болезнью в сравнении с возрастом наступления менархе у матери. В одном [15] менархеальный возраст девочек с глютеновой болезнью, по-видимому, регулируется безглютеновой диетой, в то время как в другом [16] возраст менархе при глютеновой болезни не задерживается, а зависит от возраста матери. Дальнейшая оценка, проведенная в Соединенном Королевстве [17], показала, что больные целиакией субфертильны с повышенной частотой мертворождений и перинатальной смерти. Однако после диагностики целиакии и лечения безглютеновой диетой некоторые маркеры бесплодия (например, частота выкидышей) могут быть скорректированы. Наконец, в исследовании, проведенном в Бразилии [18], соблюдение безглютеновой диеты и связанный с этим статус питания были подчеркнуты как важный и значимый фактор репродуктивных нарушений, развивающихся при нелеченой целиакии.

Исследования питания при глютеновой болезни во время беременности очень ограничены. Например, дефицит цинка, селена и фолиевой кислоты был отмечен в некоторых исследованиях [19-21], но большинство из них было проведено на детях, так что эти исследования, по-видимому, не предлагают окончательного объяснения изменения фертильности у женщин в период их жизни. репродуктивные годы с невылеченным заболеванием. Другие предложили противоречивые данные о нелеченой целиакии: снижение витаминов и микроэлементов не было очевидным, или отсутствовало значительное недоедание [7-10]. В другом отчете сообщалось о плохом витаминном статусе у больных целиакией, несмотря на безглютеновую диету [22], но этому противоречили подробные и более свежие и важные оценки, которые документально подтвердили гистологическое выздоровление [23]. Альтернативный механизм снижения фертильности может быть иммуноопосредованным,возможно из-за нарушения функции плаценты [24].

Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы точно определить роль измененного всасывания и связанных с этим изменений в питании на женскую фертильность при нелеченой целиакии, а также влияние безглютеновой диеты, особенно при восстановлении нормального статуса питания. Кроме того, при целиакии необходимо изучить иммуноопосредованные изменения функции плаценты.

ИЗМЕНЕНИЯ В МУЖСКОЙ РОДОВОДНОСТИ

Исследования, оценивающие распространенность мужского бесплодия при целиакии, были редкими. В исследовании бесплодных пар из Северной Сардинии [9] один мужчина из 99 (или около 1%) дал положительный результат на глютеновые антитела, включая EMA. Позже были обнаружены типичные результаты биопсии тонкой кишки при нелеченой целиакии. Хотя распространенность в сопоставимой контрольной популяции не была предоставлена, вероятно, что эффективная оценка бесплодия в паре лучше всего будет включать оценку основного глютенового заболевания у обоих полов.

Ранние исследования дисфункции половых желез у мужчин, проведенные в Соединенном Королевстве, описали обратимое состояние резистентности к андрогенам при целиакии [25]. Позже, в следующей серии исследований [26–29] функции гонад у мужчин, последовательно оценивали мужчин с глютеновой болезнью и сравнивали с мужчинами того же возраста и состояния питания с болезнью Крона. Почти 20% замужних больных целиакией имели бесплодные браки [26]. Анализ спермы выявил заметные отклонения в морфологии и подвижности сперматозоидов, похожие на болезнь Крона, причем морфология сперматозоидов, очевидно, улучшилась после удаления глютена с пищей [26]. Другие сообщили о наличии олигоспермии [27]. Специфический дефицит питательных веществ и обнаружение антиспермальных антител, по-видимому, не были фактором мужского бесплодия [26]. Также определяли уровень гормонов в плазме [28].Тестостерон в плазме и индекс свободного тестостерона были увеличены, а дигидротестостерон был снижен. Эти уровни гормонов, по-видимому, нормализовались, с улучшением структуры тонкого кишечника на безглютеновой диете. Уровень лютеинизирующего гормона также был повышен и интерпретирован как отражающий резистентность к андрогенам. Эти эндокринные изменения, указывающие на резистентность к андрогенам и гипоталамо-гипофизарную дисфункцию, были интерпретированы как относительно специфичные для целиакии, но связь с нарушенным сперматогенезом не была определена [28]. Были также проведены дальнейшие исследования гонадотропинов [29]. Преувеличенные ответы гонадотропинов, очевидно, не были связаны с плазменными концентрациями тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола или индексом свободного тестостерона. Также были отмечены повышенные уровни пролактина, но они не были связаны с импотенцией или бесплодием.Эти исследования, которые предполагали нарушение гипофизарной регуляции функции гонад при целиакии у мужчин, были предположены как часть более широкого нарушения центральных регуляторных механизмов эндокринной функции при целиакии. Интересно, что менее значительные, но похожие изменения в статусе мужских половых гормонов происходят при герпетиформном дерматите [30], кожном заболевании, тесно связанном с глютеновой болезнью. Эти изменения, возможно, также частично отражают распознавание аутоиммунного гипофизарного процесса, связанного с глютеновой болезнью и, как сообщается, напрямую связанного с нарушением линейного роста [31].менее значительные, но аналогичные изменения в статусе мужских половых гормонов происходят при герпетиформном дерматите [30], кожном заболевании, тесно связанном с глютеновой болезнью. Эти изменения, возможно, также частично отражают распознавание аутоиммунного гипофизарного процесса, связанного с глютеновой болезнью и, как сообщается, напрямую связанного с нарушением линейного роста [31].менее значительные, но аналогичные изменения в статусе мужских половых гормонов происходят при герпетиформном дерматите [30], кожном заболевании, тесно связанном с глютеновой болезнью. Эти изменения, возможно, также частично отражают распознавание аутоиммунного гипофизарного процесса, связанного с глютеновой болезнью и, как сообщается, напрямую связанного с нарушением линейного роста [31].

Поскольку многие из этих исследований появились почти три десятилетия назад, поразительно, что появилось очень мало дополнительной новой, даже описательной информации о мужском бесплодии при целиакии. Однако в двух последних итальянских публикациях исследовалось сексуальное поведение [32,33]. В одном исследовании сексуальное поведение у леченных и нелеченных пациентов с глютеновой болезнью изучалось с помощью анкеты и сравнивалось со здоровыми людьми из контрольной группы [32]. Сексуальное удовлетворение, включая частоту половых контактов, снизилось у пациентов с глютеновой болезнью, но улучшилось после года лечения безглютеновой диетой. В другом [33] сексуальные привычки у больных целиакией, которые никогда не лечились безглютеновой диетой, оказались очень разными.

ИЗМЕНЕНИЯ В БЕРЕМЕННОСТИ

Целиакия, особенно при отсутствии лечения, по-видимому, увеличивает риск повторных выкидышей и преждевременных родов, а также нарушения роста плода с пониженной массой тела при рождении [34]. Кроме того, могут возникать неблагоприятные последствия для матери, как показало недавнее исследование в Германии, которое продемонстрировало, что частота кесарева сечения была увеличена, если у родителей была глютеновая болезнь, по сравнению с другими контрольными группами заболеваний пищеварительной системы, а также контрольной группой глазных или стоматологических амбулаторных пациентов. клиники [35].

В исследовании случай-контроль, проведенном в Италии, в котором участвовали 94 нелеченных и 31 пролеченный больной целиакией, относительные риски аборта или рождения ребенка с низкой массой тела были увеличены, в то время как продолжительность грудного вскармливания была значительно сокращена [36]. Все эти изменения, по-видимому, были исправлены безглютеновой диетой [36]. Более высокая частота выкидышей или самопроизвольных абортов была также зарегистрирована в других центрах, расположенных в разных странах, включая Аргентину, Италию и Соединенное Королевство [5,14,17,37].

Снижение массы тела при рождении и задержка внутриутробного развития также были зарегистрированы в нескольких других исследованиях, проведенных в различных европейских центрах [38–41]. В одном из этих исследований, проведенных в Италии [39], исследователи также отметили, что целиакия была более распространенным заболеванием, чем большинство заболеваний, которые обычно проверяются у беременных женщин в их медицинском учреждении. В другом из этих исследований [40] недиагностированная целиакия у матери оказалась гораздо большим фактором риска, чем диагностированная целиакия, но в последующем отчете недиагностированная целиакия не была связана с неблагоприятным исходом беременности [42]. Другие исследования отметили, что отцовская глютеновая болезнь не является риском неблагоприятного исхода беременности [43,44].

Механизмы, влияющие на исход беременности при глютеновой болезни, изучены в ограниченной степени. Плаценты у матерей, страдающих глютеновой болезнью, кажутся ненормальными. В частности, с помощью иммуногистохимического анализа и in situ сообщалось об увеличении экспрессии tTG и апоптоза в клетках трофобласта.методы гибридизации, предполагающие возможный механизм повреждения как фетальной, так и материнской частей плаценты [45]. Другие отметили, что аутоантитела матери к целиакии напрямую связываются с синцитиотрофобластом и ингибируют активность трансглутаминазы плацентарной ткани, что указывает на возможный механизм нарушения функции плаценты [24]. Более того, недавние исследования роли генетических вариантов протромбина в ранней потере беременности у женщин с глютеновой болезнью показали, что вариант 4G гена ингибитора активатора плазминогена-1 может предрасполагать к выкидышу [46]. Потеря беременности на ранних сроках предположительно может быть связана с некоторым изменением коагуляции, влияющим на функцию микрососудов плаценты или плода. Для дальнейшего изучения и выяснения этих механизмов необходимы дополнительные исследования.

ДАЛЬНЕЙШИЕ ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Интересно, что рождение недоношенного ребенка было обратно связано с более поздним определением основной целиакии у родителей, особенно основной целиакии у матери. У 905 недоношенных новорожденных, родившихся в Ломбардии, Италия, 1714 родителей (868 женщин, 846 мужчин) были обследованы на целиакию с использованием EMA и tTGA (с последующим подтверждением биопсии двенадцатиперстной кишки). В них была определена более высокая распространенность целиакии у матерей младенцев с низкой массой тела при рождении [47]. Таким образом, может оказаться полезным выборочный скрининг на целиакию. Однако потенциальная ценность и экономическая эффективность скрининга на целиакию у всех женщин репродуктивного возраста полностью не определены.

Также интригует повторяющееся, но необычное определение основной целиакии у матери после родов в послеродовом периоде [48-51]. Предполагается, что активация целиакии в послеродовом периоде связана с иммунологическими или гормональными факторами, или с обоими [48]. Иногда анемия проявляется во время предшествующей беременности [49], или проявления могут быть острыми [50], что позволяет предположить, что активация целиакии может быть результатом воздействия антигенов плода на мать [50]. Кроме того, наличие основной целиакии может не проявляться во время начальной беременности, но может появиться только после второй или более поздней беременности [51]. Дополнительные исследования, изучающие специфические иммунологические изменения, происходящие в послеродовом периоде, могут пролить дополнительный свет на иммуноопосредованные изменения, возникающие при нераспознанной целиакии.

Сноски

Рецензент: Эльке Карио, доктор медицины, профессор отделения гастроэнтерологии и гепатологии, Университетская клиника Эссена, Медицинская школа, Университет Дуйсбург-Эссен, Instituts Gruppe I, Вирховштрассе 171, 45147 Эссен, Германия