Детские лейкодистрофии: клиническая перспектива

Лейкодистрофии - это заболевания белого вещества, которые имеют генетическую природу. У молодых они представляют собой важную причину прогрессирующей неврологической инвалидности.

Лейкодистрофии - это заболевания белого вещества, которые имеют генетическую природу. У молодых они представляют собой важную причину прогрессирующей неврологической инвалидности. Их часто распознают на МРТ, но их идентификация остается проблемой. Их диагноз важен для прогнозирования, паллиативного и экспериментального лечения, а также для семейного скрининга. Диагностическая стратегия основана на клинических подсказках и паттернах МРТ, дополненных соответствующим образом подобранным электрофизиологическим и лабораторным тестированием. Между заболеванием белого и серого вещества существует значительное совпадение, поскольку дегенерация нейронов приводит к потере миелина. Понимание патофизиологии и естественного развития болезни необходимо для понимания рисков и преимуществ экспериментального и паллиативного лечения.

Опубликовано в Интернете:

Воспроизведено с разрешения из [74]. Авторское право © 2005, Wolters Kluwer Health.

Воспроизведено с разрешения из [74]. Авторское право © 2005, Wolters Kluwer Health.

Опубликовано в Интернете:

(A)Центральное белое вещество демонстрирует повышенную интенсивность сигнала и полосатый рисунок, в то время как подкорковые U-волокна сохранены.(B)Поражение мозолистого тела и задней конечности внутренней капсулы.

(A)Центральное белое вещество демонстрирует повышенную интенсивность сигнала и полосатый рисунок, в то время как подкорковые U-волокна сохранены.(B)Поражение мозолистого тела и задней конечности внутренней капсулы.

Опубликовано в Интернете:

(A)Сигнальные аномалии в продолговатом мозге,(B)ворот зубчатого ядра и(C)тонкий перивентрикулярный край.(D и E)Вдоль стенки желудочка присутствуют странные гирлянды.(F)Отек и заметная аномалия сигнала шейного отдела спинного мозга.

Воспроизведено с разрешения [75]. Авторское право © 2006, Wolters Kluwer Health.

(A)Сигнальные аномалии в продолговатом мозге,(B)ворот зубчатого ядра и(C)тонкий перивентрикулярный край.(D и E)Вдоль стенки желудочка присутствуют странные гирлянды.(F)Отек и заметная аномалия сигнала шейного отдела спинного мозга.

Воспроизведено с разрешения [75]. Авторское право © 2006, Wolters Kluwer Health.

Опубликовано в Интернете:

Повышение контраста вокруг двусторонней зоны белого вещества.

Повышение контраста вокруг двусторонней зоны белого вещества.

Опубликовано в Интернете:
Опубликовано в Интернете:

(A)Сигнальные изменения в двустороннем таламусе,(B)увеличение зрительного нерва.

Воспроизведено с разрешения из [76].

(A)Сигнальные изменения в двустороннем таламусе,(B)увеличение зрительного нерва.

Воспроизведено с разрешения из [76].

Термин «лейкодистрофия» относится к ухудшению состояния белого вещества головного мозга. Ухудшение совпадает с клиническим регрессом навыков и в самых тяжелых случаях неврологическим опустошением. Лейкодистрофии - это генетические заболевания с дегенерацией миелиновых оболочек ЦНС, а иногда и периферических нервов. Их основной недостаток напрямую связан с синтезом и поддержанием миелиновых мембран. Дефекты, вызывающие вторичное повреждение миелина, называются лейкоэнцефалопатиями. Большинство лейкодистрофий проявляются в детстве или подростковом возрасте, неизлечимы и имеют прогрессирующее течение, ведущее к преждевременной смерти. Диагностика важна, поскольку паллиативные или экспериментальные методы лечения могут принести пользу при консультировании по вопросам репродукции и семейном скрининге у здоровых в настоящее время людей.Немногочисленные доступные методы лечения более эффективны на ранних стадиях.

Для постановки диагноза лейкодистрофии необходимы знания клинических особенностей и нейровизуализации. Знание типичного возраста начала различных фенотипов лейкодистрофий, а также повышенная бдительность в отношении результатов МРТ головного мозга неоценимы в диагностическом алгоритме. Кроме того, для постановки точного диагноза могут потребоваться электрофизиологические результаты, специальные лабораторные тесты и другие специальные исследования. Список определенных лейкодистрофий и генетических лейкоэнцефалопатий, которые следует учитывать у молодых (Таблица 1), обширен и продолжает расти. В этой статье мы рассмотрим современные знания о распознавании и лечении этих расстройств с педиатрической точки зрения. Ввиду сложных обозначений расстройств мы прибегли к использованию сокращений, которые все чаще встречаются в литературе.

Клинические особенности и диагностика лейкодистрофии

Возраст начала

Ведущие симптомы лейкодистрофии неврологические и появляются, за редким исключением, у ранее здоровых детей. Клиническое начало часто протекает незаметно, и затем симптомы обычно прогрессируют медленно, с возможными периодами застоя. На первый взгляд неясные (и иначе необъяснимые) прогрессирующие двигательные или психические симптомы у молодого человека могут наводить подозрение на лейкодистрофию.

Таблица 1 представляет собой почти исчерпывающий список лейкодистрофий и генетических лейкоэнцефалопатий, встречающихся у молодых. Одно из этих генетически определенных заболеваний может иметь широко варьирующие фенотипы, которые могут проявляться, в зависимости от тяжести мутаций, в любом возрасте от младенчества до взрослого возраста. Такое поразительное разнообразие диагностических возможностей требует клинической стратегии. Исходя из возраста пациента на момент появления симптомов, можно рассматривать определенные типы лейкодистрофий (Таблица 2).

Общие физические характеристики

Большинство пациентов с лейкодистрофиями не имеют никаких физических отклонений. У некоторых большая голова (болезнь Александера, болезнь Канавана, мегалэнцефальная лейкодистрофия с кистами и болезнь исчезающего белого вещества). Очень редко (фукозидоз и метахроматическая лейкодистрофия [MLD] с недостаточностью множественной сульфатазы) они имеют дисморфические особенности и аномалии скелета, которые напоминают наблюдаемые при мукополисахаридозах. Стоматологические аномалии наблюдаются при некоторых формах гипомиелинизации (рис. 1).

Неврологические особенности

Неврологические симптомы лейкодистрофий состоят из прогрессирующих двигательных симптомов (в основном спастичности) и изменений когнитивных функций и языка. Поражение периферических нервов проявляется в определенных формах (MLD, лейкодистрофия глобоидных клеток и некоторые гипомиелинизирующие расстройства) и может приводить к необычной комбинации спастичности и снижению рефлексов растяжения мышц. Могут возникать ранние или упорные судороги, но они являются необычным признаком расстройств, в основном затрагивающих белое вещество головного мозга.

Нейровизуализация и диагностика лейкодистрофии

МРТ головы - самый важный дополнительный тест у пациента с подозрением на лейкодистрофию. Минимальные требования для стандартного исследования - это изображения, взвешенные по T1 и T2, и инверсионно-восстановительные изображения с ослабленным флюидом (FLAIR). Полезность других методов зависит от индивидуальных обстоятельств и обсуждается ниже.

Корреляция результатов МРТ с клиническими данными может широко варьироваться. Оценка определенных паттернов и локализации поражений имеет решающее значение для дифференциации метаболических / дегенеративных характеристик заболевания от чисто воспалительной, опухолевой или сосудистой этиологии. В младенчестве необходимо учитывать быстрые изменения миелинизации. Недавно был опубликован комплексный подход к диагностике заболеваний белого вещества на основе МРТ [1]. Его авторы предлагают пошаговый анализ изображений с использованием следующих дискриминаторов:

Во-первых, присутствует ли гипомиелинизация (отсроченная миелинизация или постоянная гипомиелинизация) или какая-либо другая патология белого вещества головного мозга? У маленьких детей отложение миелина лучше всего проследить на T1-взвешенных изображениях. У ребенка старше 1,5 лет накопилось достаточно миелина, чтобы белое вещество выглядело темным на Т2-взвешенных изображениях. Следовательно, высокий сигнал на Т2-взвешенных изображениях является ненормальным для белого вещества головного мозга после этого возраста. Важное различие между отсроченной миелинизацией и постоянной гипомиелинизацией (а также распознавание продолжающейся демиелинизации) можно провести на двух МРТ со значительным временным интервалом.

Во-вторых, являются ли аномалии белого вещества сливными и двусторонними, по существу симметричными, как это типично для генетических нарушений белого вещества, или мультифокальными и асимметричными, как часто наблюдается при приобретенных расстройствах?

В-третьих, если присутствуют аномалии сливного белого вещества, где их преимущественная локализация? Основными предпочтительными локализациями являются лобная, теменно-затылочная, перивентрикулярная, подкорковая, диффузная церебральная и задняя ямки, каждая из которых связана с определенными формами лейкодистрофии.

Примерная классификация лейкодистрофий в соответствии с их проявлением при нейровизуализации представлена ​​во вставке 1.

Определенные типичные паттерны МРТ наблюдаются при нескольких различных лейкодистрофиях, например, полосатый «тигроидный» вид центрального белого вещества при MLD и лейкодистрофии глобоидных клеток (рис. 2) или сохранение подкорковых U-волокон, как видно, например, при Х-сцепленной адренолейкодистрофии (X-ALD) и MLD. Полосатые узоры связаны с анатомией пространств Вирхова – Робина в головном мозге и накоплением накопительного материала или жидкости вокруг кровеносных сосудов. Другие паттерны настолько характерны, что практически позволяют поставить диагноз. Это возможно в таких случаях, как ювенильная болезнь Александера (БА) (рис. 3) и исчезающая болезнь белого вещества. Гипомиелинизация наблюдается при растущем числе генетических нарушений, которые часто классифицируются путем распознавания характерного для них паттерна МРТ [2].

Повышение контрастности наблюдается при лейкодистрофиях с воспалительным компонентом, особенно при X-ALD (рис. 4). Кистозные поражения лучше всего обнаруживать с помощью исследований FLAIR (рис. 5). Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) полезна для обнаружения повышенного уровняN-ацетиласпартата (NAA) при болезни Канавана или лактата при лейкоэнцефалопатии с поражением ствола и спинного мозга и повышенным содержанием лактата [3], а также других митохондриальных нарушений [4]. Уменьшение пика NAA указывает на вовлечение нейронов в первичное заболевание белого вещества. Массивный отек зрительных нервов можно увидеть при инфантильной лейкодистрофии глобоидных клеток (рис. 6). Периферические нервы также могут быть утолщены при этом заболевании, а корешки спинного мозга могут показывать усиление контраста. При обнаружении кальцификатов КТ превосходит МРТ.

Количественная оценка поражений МРТ была разработана для X-ALD и широко используется для оценки пригодности для лечения, такого как трансплантация гематологических стволовых клеток [5,6]. Аналогичные оценки также использовались для описания поражений у пациентов с лейкодистрофией глобоидных клеток [7] и MLD [8].

Тщательный анализ изображений с использованием стандартных работ по миелинизирующим заболеваниям [9] и иногда с запросом экспертного заключения сэкономит много времени и сэкономит ненужные дорогостоящие лабораторные исследования.

Электрофизиология и лейкодистрофии

Вызванные потенциалы и скорости нервной проводимости, особенно после первого десятилетия, часто выявляют симметричное поражение длинных спинномозговых путей и периферических нервов и, таким образом, помогают дифференцировать лейкодистрофии от других демиелинизирующих заболеваний. Кроме того, наличие поражения периферических нервов в исследованиях нервной проводимости (NCS) может оказаться ценным для дифференциации одних лейкодистрофий от других. Например, пациенты с X-ALD показывают нормальную скорость нервной проводимости, в то время как пациенты с метахроматической или глобоидно-клеточной лейкодистрофией обычно демонстрируют аномалии.

Исследования нервной проводимости

При болезни Краббе тяжесть аномалий NCS, по-видимому, коррелирует с клинической тяжестью [10,11]. В целом NCS чаще выявляет аномалии у пациентов с симптомами, чем вызванные реакции. В целом, степень аномалии МРТ коррелирует с наблюдаемой по NCS и клинической тяжестью. Таким образом, NCS в сочетании с исследованиями нейровизуализации, по-видимому, являются наиболее чувствительными лабораторными методами, помогающими оценить тяжесть и фенотипическую классификацию лейкодистрофии глобоидных клеток.

Вызванные потенциалы

У мальчиков с X-ALD слуховые вызванные реакции ствола мозга (BAER) обычно нормальны в первое десятилетие жизни. Позднее BAER становится ненормальным в ходе болезни, когда демиелинизирующие поражения распространяются на ствол головного и спинной мозг. Зрительно-вызванные потенциалы (ЗВП) при X-ALD становятся ненормальными, когда появляются обширные демиелинизирующие поражения в затылочном белом веществе, соматосенсорно-вызванные потенциалы и моторно-вызванные реакции даже на более поздних стадиях заболевания. Даже пациенты с нормальной МРТ могут иметь патологический нейрофизиологический паттерн, идентичный таковому у пациентов с адреномиелоневропатией (AMN) (очевидно, более легкие в плане патологий); обычно BAER сначала являются аномалиями, затем соматосенсорно-вызванным потенциалом нижних конечностей, а затем двигательными реакциями нижних конечностей [12].

Лабораторные исследования при лейкодистрофиях

Лабораторные тесты, заказываемые до тщательной оценки клинических данных и результатов визуализации, часто малоэффективны и требуют больших затрат. Не существует стандартного всеобъемлющего лабораторного протокола при подозрении на лейкодистрофию. Полезность индивидуальных тестов устанавливается на основе результатов целенаправленного клинического обследования и подозрений, возникающих в результате анализа модели визуализации. Тесты, используемые для установления или подтверждения конкретного диагноза, перечислены в таблице 1 (последний столбец). Ряд тестов, которые может быть полезно провести на относительно раннем этапе диагностического процесса, включают те, которые перечислены ниже (Таблица 3).

Оценка функции других органов при лейкодистрофиях

Офтальмология

Катаракту можно увидеть в сочетании с церебротехническим ксантоматозом и некоторыми формами гипомиелинизации (таблица 1). При обследовании сетчатки наличие «вишнево-красного пятна» может помочь отличить инфантильных пациентов и / или пациентов с макроцефалией от инфантильного ганглиозидоза GM2 (болезнь Тея – Сакса и Сандхоффа).

Эндокринология

Х-сцепленная адренолейкодистрофия может также проявляться как болезнь Аддисона без признаков неврологического поражения [13,14]. Таких пациентов называют фенотипом «только Аддисон». Более 70% всех пациентов мужского пола страдают надпочечниковой недостаточностью. Обычно глюкокортикоиды поражаются больше, чем минералокортикоиды. X-ALD считается причиной надпочечниковой недостаточности примерно у 35% пациентов с идиопатической болезнью Аддисона [15]. Предыдущие исследования продемонстрировали аддисоновский кризис как частую причину острых проявлений X-ALD у детей.

Помимо дисфункции надпочечников, у пациентов с лейкодистрофией могут быть затронуты другие эндокринные системы, например, яичников. Первичная или вторичная недостаточность яичников может быть связана со всеми степенями неврологической тяжести исчезающего заболевания белого вещества [16]. В редких тяжелых вариантах может развиться нарушение роста, катаракта, гепатоспленомегалия, панкреатит и гипоплазия почек [17].

Проблемы с GI

Связь папилломатоза желчного пузыря с MLD хорошо известна. В этом контексте менее известно возникновение кишечного кровотечения. Недавно сообщалось о ребенке с гемобилией, которому потребовалась холецистэктомия [18]. Необходимо соблюдать осторожность в отношении этого опасного для жизни состояния. Проблемы с кормлением и глотанием являются общей чертой всех пациентов с продвинутой лейкодистрофией и требуют оценки многопрофильной командой.

Терапия при лейкодистрофиях

Хотя прогноз для пациентов с лейкодистрофией часто мрачный, это не должно приводить к терапевтической халатности и пораженчеству. По-прежнему важна роль как симптоматического лечения, так и лечения, модифицирующего заболевание, у пациентов с лейкодистрофиями и их семей. Многие врачи отшатываются при столкновении с редким заболеванием и связывают все симптомы с основным заболеванием и не ищут излечимые причины.

Медицинское управление

Профилактика вторичных осложнений, таких как инфекции и аспирации, равносильна сохранению качества жизни пациентов с лейкодистрофией. Несколько исследований продемонстрировали улучшение выживаемости у пациентов с лейкодистрофией за последние 50 лет [19]. Это может быть связано с улучшенным медицинским лечением, например, с разумным использованием антибиотиков и постановкой желудочного зонда. Тщательная оценка с помощью исследований глотания должна быть краеугольным камнем при наблюдении за пациентами с прогрессирующим заболеванием мозга. Боль, связанную с желчным пузырем, и рвоту при MLD можно облегчить с помощью урсодезоксихолевой кислоты.

Использование спазмолитиков и обезболивающих может дополнительно облегчить мышечные спазмы и ненужные страдания у детей, которые часто невербальны и не могут локализовать боль или высказывать жалобы. Необъяснимая раздражительность всегда должна побуждать к тщательной оценке источника боли (мышечные спазмы, скрытый перелом и висцеральная боль) [20]. Доступен широкий спектр анальгетиков, но тщательных исследований мало. В одном исследовании сообщается, что лица, осуществляющие уход, отметили улучшение раздражительности после использования габапентина [21].

Более 70% пациентов мужского пола с X-ALD страдают надпочечниковой недостаточностью. Поскольку недостаточность может быть латентной, необходимо регулярно контролировать уровень адренокортикотропных гормонов в детстве. Поскольку замещение надпочечников может спасти жизнь, семьи должны быть осведомлены о важности стрессовых доз стероидов. Помимо заместительной терапии глюкокортикоидами, некоторым пациентам требуется флудрокортизон, а в случае гипогонадизма - андрогены.

Замещение ферментов и метаболическая коррекция

Замещение ферментов было успешным в облегчении заболевания на животных моделях метахроматической и глобоидной лейкодистрофии, но пока не принесло успеха у людей [22,23]. И больший объем человеческого мозга, и проблемы с преодолением ГЭБ создают серьезные препятствия.

Масло Лоренцо представляет собой комбинацию эруковой и олеиновой кислоты, которая принимается перорально и снижает уровень жирных кислот с очень длинной цепью в плазме у пациентов с X-ALD [24]. Это имеет значение для бессимптомных мальчиков, но, к сожалению, не останавливает прогрессирование после того, как началась демиелинизация мозга. В последнем случае даже агрессивное подавление иммунитета не дало результата, и только своевременная трансплантация костного мозга может стабилизировать состояние пациентов.

Клеточная терапия

Трансплантация костного мозга была эффективной при определенных генетических состояниях в течение многих лет и способна остановить прогрессирование на ранних стадиях церебральной X-ALD [25–27]. Процедура кажется менее эффективной при MLD [28], а также при других лейкодистрофиях и несет в себе значительные риски и опасности [29].

Менее чем у двух третей мужчин с X-ALD когда-либо разовьется церебральное заболевание, а у меньшинства пациентов с ранним церебральным заболеванием может даже возникнуть спонтанная остановка. В результате трансплантация костного мозга не должна рассматриваться как терапия, которую должны проходить все бессимптомные мальчики с X-ALD. Успех трансплантации костного мозга на ранних стадиях заболевания не был продемонстрирован у мальчиков с более поздними стадиями заболевания.

Генная терапия с использованием лентивирусного вектора для коррекции аутологичных стволовых клеток недавно была разработана как терапевтический метод для лечения X-ALD [30] и MLD. Использование аутологичных клеток, мобилизованных из периферической крови, снижает риск осложнений «трансплантат против хозяина». Однако остается риск того, что наиболее важные гемопоэтические стволовые клетки не будут исправлены. Необходим дальнейший тщательный мониторинг, поскольку есть сообщения об интеграции вирусных векторов, вызывающих рак.

Окончательный диагноз лейкодистрофии

Хотя лейкодистрофии в настоящее время не поддаются лечению, очень важно поставить окончательный диагноз для каждого отдельного пациента. Диагноз положит конец часто долгим и мучительным поискам причины отклонений у ребенка. Это может позволить семье сосредоточиться на паллиативной помощи или более агрессивно проводить экспериментальное лечение. В целом, диагноз может способствовать более реалистичному взгляду на дальнейшее течение пациента и соответствующему семейному генетическому консультированию.

Первые разделы этой статьи облегчат путь к диагностике за счет сужения спектра предполагаемых заболеваний. Это позволяет врачу и семье сэкономить усилия и ресурсы, заказав относительно небольшое количество диагностических тестов. На этом этапе может быть полезно обратиться к Таблице 3. Первоначальная классификация результатов пациента как «болезнь белого вещества», в отличие от болезни серого вещества, может быть полезной во многих случаях, но между этими двумя группами существует значительное совпадение: определенные Нарушения нейрональной памяти могут выглядеть на изображениях как «лейкодистрофические», потому что дегенерация нейронов также приводит к потере миелина.

Комментарий эксперта

Область лейкодистрофий растет благодаря достижениям в МР-диагностике и стремительному открытию генов за последнее десятилетие. Мы обрисовали в общих чертах клинический подход, который остается незаменимым даже с развитием технологий. Лейкодистрофии вызываются мутациями в отдельных генах и следуют менделевской генетике. В настоящее время гены, лежащие в основе менделевских признаков, обнаруживаются в три раза чаще, чем гены сложных признаков [31]. Таким образом, мы ожидаем увеличения числа идентифицируемых лейкодистрофий в ближайшие годы, а также их нагрузки на систему здравоохранения и общество в целом.

Необходим клинический диагноз: несмотря на множество новых технологий МРТ и секвенирования генов, клинический диагноз остается равносильным. Возраст начала и характер неврологического поражения диктуют необходимость обследования и позволяют поставить успешный диагноз. Сам по себе диагностический тест бессмысленен, если не рассматривать его в клиническом контексте. Несмотря на то, что для большинства классических лейкодистрофий доступны твердые биохимические тесты, эти тесты не различают различные фенотипы (например, уровень жирных кислот с очень длинной цепью в плазме не позволяет прогнозировать церебральную адренолейкодистрофию у детей по сравнению с AMN). В других случаях клиническое описание поможет разрешить ложноположительные и ложноотрицательные тесты.

Этот диагноз имеет последствия для клинического ведения: как и при большинстве других неврологических расстройств, у пациентов с лейкодистрофией мало шансов на излечение. Тем не менее, методы лечения доступны, и мутации отдельных генов, которые влияют на функцию конкретных ферментов и белков, позволяют проводить потенциальные вмешательства (например, хенодезоксихолевая кислота при церебротендинном ксантоматозе). Симптоматические методы лечения боли, спастичности и судорог широко используются, но отсутствуют контролируемые исследования в области лейкодистрофий. Широкий спектр добавок используется без веских оснований и со значительным бременем затрат для семей или страховых схем. В редких случаях реакция на испытания такой L-допы была полезной и позволила выявить другой диагноз [32]. Однако успех лечения заболеваний вне ЦНС, таких как болезнь Гоше и Помпе,остается вне досягаемости. Часто недооцениваемый диагноз и фенотипическое обозначение могут служить ориентиром для лечения и помочь семьям принять решение о размещении желудочного зонда и других процедурах, продлевающих жизнь.

Качество жизни часто улучшается после постановки диагноза: на ранних стадиях инвалидности диагноз может быть ужасающим, а семьи иногда бывают сбиты с толку, недоверчивы и опустошены. Однако чаще диагноз приносит облегчение, особенно тем семьям, которые давно ищут диагноз. Хотя расстройство остается неизлечимым и часто не поддается лечению, оно закрывается и позволяет семьям сосредоточиться на паллиативной помощи и качестве жизни своих близких. В настоящее время существует широкий спектр вариантов паллиативной помощи [20,33,34]. К ним относятся медицинские, психиатрические, психологические, образовательные и другие варианты. Их влияние часто будет зависеть от глубокого понимания природы расстройства.

Возможности экспериментального лечения: пока экспериментальные методы лечения лейкодистрофий находятся в зачаточном состоянии, один аспект ясен: терапевтическое окно часто ограничивается ранними проявлениями заболевания. У здоровых пациентов риск может быть неоправданным. У более продвинутых пациентов болезнь может зайти слишком далеко и усугубиться побочными эффектами вмешательства. Опять же, клиническая оценка и взвешивание рисков и потенциальных преимуществ будут определять каждого пациента. По мере появления генной терапии и замещения ферментов врачи все чаще сталкиваются с трудными вопросами, требующими понимания патогенеза, течения болезни и подготовки в клинических испытаниях. Этические дилеммы неизбежны.

Не думайте, что это «редкость». В совокупности лейкодистрофии конкурируют с частотой других демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз. Тем не менее, относительная редкость сформировала образ мышления многих врачей и пациентов, которые сетуют на тот факт, что им приходится обучать резидентов и врачей в отделениях неотложной помощи («Почему у меня такое редкое заболевание, о котором даже мои врачи не знают?»). Многие пациенты избегают больниц из-за отсутствия веры в то, что медицинское учреждение будет осведомлено об их диагнозе. Конечно, наш век будет все больше зависеть от электронных услуг и Интернета для распространения информации. Сети опытных поставщиков медицинских услуг будут сотрудничать с фондами борьбы с болезнями и обслуживать пациентов и их семьи, а также врачей общей практики, поскольку никто в одиночку не сможет угнаться за ростом информации.

Пятилетний взгляд

На сегодняшний день исследования лейкодистрофий предлагают несколько различных направлений для изучения в ближайшие 5 лет. Достижения в технологиях секвенирования генов, улучшенный дизайн клинических испытаний, разработка новых биомаркеров и генетических моделей животных, улучшенная идентификация факторов восприимчивости и более эффективная доставка лекарств - вот лишь некоторые из причин прогресса.

В настоящее время из почти 7000 подозреваемых или известных менделевских расстройств, выявленных на основании клинических признаков, менее половины связаны с геном [35]. Среди лейкодистрофий существует более десятка клинически определенных нарушений, генетическая этиология которых не установлена. Мы ожидаем, что с развитием технологии секвенирования следующего поколения это изменится, поскольку большие объемы данных о последовательностях будут предоставляться по низкой цене [36]. Таким образом, даже редкие болезни в отдельных семьях будут иметь доступ к идентификации генов. Инструменты биоинформатики стандартизированы для секвенирования ДНК и достигают прогресса в области РНК.

Изучение лейкодистрофий остается сложной задачей из-за ограниченного числа субъектов исследования для клинических испытаний. Природа лейкодистрофий позволяет использовать МРТ в качестве биомаркера. Тем не менее, следует рассмотреть альтернативные дизайны исследований даже без визуализации (факторные исследования и исследования n-of-1 [37]). Осмотрительный выбор показателей результатов может позволить ответить на вопросы исследования с меньшим количеством испытуемых. Этого также можно добиться путем наблюдения за судебными процессами во время их проведения.

Факторы предрасположенности к некоторым лейкодистрофиям, таким как травма головы и лихорадка при исчезновении болезни белого вещества, известны давно. Мы ожидаем, что исследования естественной истории в ближайшие годы добавят больше деталей к этим факторам окружающей среды, а также экспериментальные исследования для выяснения генетических модификаторов.

В целом мы ожидаем, что эти достижения улучшат перспективы предотвращения возникновения заболеваний и клинического снижения растущего числа лейкодистрофий.