Влияние сочетанного легочного фиброза и эмфиземы на пациентов с заболеваниями соединительной ткани и системным склерозом: систематический обзор и метаанализ

Это исследование направлено на систематический анализ литературы для определения клинических характеристик и прогноза пациентов с заболеванием соединительной ткани (CTD) с сочетанием легочного фиброза и эмфиземы (CPFE) по сравнению с пациентами с CTD-интерстициальным заболеванием легких (CTD-ILD) без эмфизема.

Это исследование направлено на систематический анализ литературы для определения клинических характеристик и прогноза пациентов с заболеванием соединительной ткани (CTD) с сочетанием легочного фиброза и эмфиземы (CPFE) по сравнению с пациентами с CTD-интерстициальным заболеванием легких (CTD-ILD) без эмфизема.

Методы

Мы провели поиск в MEDLINE, EMBASE, Кокрановской библиотеке и KoreaMed на предмет соответствующих статей, опубликованных до июля 2019 г. Были включены исследования, отвечающие всем следующим критериям: (1) оригинальные исследования, оценивающие влияние CPFE на CTD, (2) исследования, в которых сравнивали пациентов с CTD-CPFE для пациентов с CTD-ILD без эмфиземы и (3) исследования, предоставляющие данные о физических возможностях, функции легких или смерти у пациентов с CTD. Клинические характеристики пациентов с CTD-CPFE сравнивались с таковыми пациентов с CTD-ILD без эмфиземы, а также анализировалось влияние CPFE на физическую работоспособность, легочную функцию и смерть.

Полученные результаты

Были включены шесть исследований за период с 2013 по 2019 год. Двести девяносто девять (29,5%) и 715 (70,5%) пациентов имели CTD-CPFE и CTD-ILD без эмфиземы, соответственно. Что касается типа CTD, у 711 (68,3%) пациентов был системный склероз, 263 (25,3%) ревматоидный артрит и 67 (6,4%) других CTD. Пациенты с CTD-CPFE имели более высокую частоту легочной гипертензии и легочного фиброза>20% от общего объема легких, более высокое отношение форсированной жизненной емкости легких к диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO), более низкое артериальное давление кислорода покой и более низкий DLCO по сравнению с пациентами с CTD-ILD без эмфиземы. Кроме того, больше случаев смерти произошло среди пациентов с CTD-CPFE (отношение шансов 2,95; 95% доверительный интервал 1,75–4,96).

Заключение

CTD-CPFE связан с ухудшением физической и легочной функции и большим количеством смертей по сравнению с таковыми при CTD-ILD без эмфиземы. Эти результаты указывают на необходимость повышения осведомленности и тщательного наблюдения за пациентами с CTD-CPFE.

Фон

Интерстициальное заболевание легких (ILD) характеризуется фиброзными особенностями обычно в основании легких пациентов с заболеваниями соединительной ткани (CTD), такими как ревматоидный артрит (RA) и системный склероз (SSc), наблюдаемые на компьютерной томографии (CT) грудной клетки, высокий компьютерная томография с разрешением (HRCT) и рентген грудной клетки. В частности, клинически значимые ВЗЛ встречаются почти у 40% пациентов с СС [1] и значительно повышают уровень смертности [2]. Таким образом, ILD признано важным клиническим проявлением, особенно в прогнозе пациентов с CTD. Недавно в нескольких исследованиях сообщалось, что комбинированный легочный фиброз и эмфизема (CPFE), а также ILD, являются легочными проявлениями в спектре заболеваний легких, связанных с CTD [3,4,5,6,7,8].

CPFE, which is characterized by the presence of both emphysema and interstitial pulmonary fibrosis, is a new disease; it exhibits distinct clinical, functional, radiological, and pathological characteristics [9]. The radiologic findings typically include upper-lobe centrilobular and/or paraseptal emphysema and a lower-lobe interstitial fibrotic pattern. In addition, most patients with CPFE have a mixed pattern of pulmonary function and marked reduction in the diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) [10]. Thus, complications such as acute lung injury, lung cancer, and pulmonary arterial hypertension may occur. The prevalence of pulmonary hypertension has been reported as 47–90%, which is much higher than the prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Moreover, patients with CPFE-associated pulmonary hypertension have a poorer survival rate than those with COPD-associated or IPF-associated pulmonary hypertension [11,12,13]. Thus, CPFE in patients with CTD should also be recognized as an important pulmonary manifestation. However, the exact prevalence and clinical features are not well known.

Следовательно, в этом систематическом исследовании мы стремились определить распространенность и характеристики CPFE по сравнению с ILD без эмфиземы у пациентов с CTD. Кроме того, с помощью анализа подгрупп CPFE сравнивали с ILD с эмфиземой у пациентов с системным склерозом (SSc), который является одним из заболеваний CTD.

Методы

Мы провели поиск в MEDLINE, EMBASE, Кокрановской библиотеке и KoreaMed на предмет соответствующих статей, опубликованных до июля 2019 г. Исследования включались в этот систематический обзор, если они соответствовали всем следующим критериям включения: (1) оригинальные исследования, оценивающие влияние CPFE на CTD, (2) исследования, в которых сравнивали пациентов с CTD-CPFE с пациентами с CTD-ILD без эмфиземы, и (3) исследования, предоставляющие данные о физических возможностях, легочной функции или смерти у пациентов с CTD. Были исключены исследования с менее чем пятью случаями, исследования на животных, обзорные статьи и исследования пациентов в возрасте ≤5 лет.

Два исследователя (KYP и SYY) независимо друг от друга выполнили извлечение данных с использованием заранее определенной формы. Любые разногласия, не разрешенные путем обсуждения, были рассмотрены третьим автором (JBJ). Из исследований были извлечены следующие переменные: (1) демографические характеристики, включая имя первого автора, год публикации, страну, в которой проводилось исследование, количество субъектов, пол и возраст; (2) тип и диагностические критерии CTD; (3) метод диагностики CPFE и ILD без эмфиземы; (4) история курения; (5) физические характеристики (такие как наличие антицентромерных антител, язвы пальцев и легочная гипертензия), составной физиологический индекс, степень легочного фиброза и парциальное давление артериального кислорода в состоянии покоя; (6) результаты исследования функции легких и DLCO; (7) результаты теста 6-минутной ходьбы; и (8) количество смертей.

Влияние CPFE на пациентов с CTD было проанализировано с точки зрения физических возможностей, легочной функции и смерти, а пациенты с CPFE сравнивались с пациентами с ILD без эмфиземы. Подгрупповой анализ эффектов CPFE был проведен для SSc, потому что вовлечение легких в SSc является основным фактором прогноза.

Оценка методологического качества

Два исследователя (KYP и SYY) независимо оценили методологическое качество каждого исследования с использованием шкалы Ньюкасла-Оттавы для оценки риска систематической ошибки для нерандомизированных исследований [14]. Шкала Ньюкасла-Оттавы - это инструмент, используемый для оценки качества нерандомизированных исследований, включенных в систематические обзоры и / или метаанализы. Каждое исследование оценивалось по восьми пунктам, которые были разделены на следующие категории: выбор исследуемых групп, сопоставимость групп и либо воздействие, либо интересующий результат для исследований случай-контроль или когортных исследований. Метод оценки включал присвоение звезд каждому исследованию; исследование самого высокого качества может получить до 10 звезд. Этот метод обеспечивает быструю визуальную оценку качества исследования. Оценка по шкале Ньюкасла-Оттавы варьируется от 0 до 10,где 10 означает наивысшее методологическое качество. Любые расхождения были устранены путем совместной переоценки исходной статьи третьим автором.

статистический анализ

Мета-анализ был выполнен с использованием программного обеспечения Review Manager (RevMan, версия 5.3., Копенгаген: Северный Кокрановский центр, Кокрановское сотрудничество, 2014 г.). Объединенная средняя разница (MD; с 95% доверительным интервалом [CI]) физических возможностей и легочной функции между пациентами с CTD-CPFE и пациентами с CTD-ILD без эмфиземы рассчитывалась с использованием метода обратной дисперсии. Объединенное отношение шансов (OR; с 95% доверительным интервалом) также рассчитывалось для пола; количество курильщиков; количество пациентов с антицентромерными антителами, язвами пальцев и легочной гипертензией; и количество смертей для пациентов с CTD-CPFE и CTD-ILD без эмфиземы с использованием метода Mantel-Haenszel.

Мы изучили гетерогенность между исследованиями, используя статистикуI2, чтобы количественно оценить процент вариабельности, которая может быть отнесена к различиям между исследованиями. ЗначенияI2 для всех отчетов были рассчитаны с помощью модели случайных эффектов из-за ограничений, присущих неконтролируемым исследованиям.Я2 значение>50% считал значительно гетерогенным. Статистическая значимость была определена как значениеp

Полученные результаты

Выявление исследований и оценка методологического качества

Процесс отбора исследований показан на рис. 1. Из 346 записей, выявленных в результате поиска в базе данных, в анализ были включены шесть исследований, опубликованных в период с 2013 по 2019 год. Оценка качества шести нерандомизированных исследований проводилась с использованием шкалы Ньюкасла-Оттавы (таблица 1). Методологическое качество было оценено как 8 в пяти нерандомизированных исследованиях и на 3 в оставшемся одном исследовании, представляющем собой краткий отчет [14].

Блок-схема выбора исследования. CTD, заболевание соединительной ткани; CPFE, комбинированный легочный фиброз и эмфизема

Характеристики исследования

Характеристики исследований представлены в таблице 1. Всего было включено 1014 пациентов с ДСТ (312 [30,8%] мужчин, 702 [69,2%] женщин). Двести девяносто девять (29,5%) пациентов имели CTD-CPFE, а 715 (70,5%) имели CTD-ILD без эмфиземы. Что касается типа ДСТ, то у 745 (73,5%) пациентов был ССД, у 263 (25,9%) РА и у 6 (0,6%) других ДСТ. Среди шести исследований четыре были посвящены СС [3,4,5,6], одно - РА [7] и одно - нескольким CTD [8]. SSc и RA были диагностированы на основе критериев ACR-EULAR [15,16,17], а ILD подтвержден с помощью HRCT или CT.

Распространенность CPFE у пациентов с ДСТ

Распространенность CPFE была определена в трех исследованиях с относительно большим количеством пациентов с SSc [3,4,5] (Таблица 2). При SSc-ILD с эмфиземой или без нее общая распространенность SSc-CPFE составляла 13,4% (94/703 пациентов). В исследовании 276 пациентов с ССР распространенность CPFE независимо от наличия ILD составила 3,6%; кроме того, CPFE был обнаружен у 17,4% курильщиков и 5,3% некурящих [5].

Сравнение клинических признаков CTD-CPFE и CTD-ILD без эмфиземы

Клинические характеристики CTD-CPFE сравнивали с таковыми CTD-ILD без эмфиземы (таблица 3). Группа CTD-CPFE имела значительно более выраженный анамнез курения, чем группа CTD-ILD без эмфиземы (шесть исследований с постоянно курильщиками: OR, 4,84; 95% ДИ, 3,52–6,65; два исследования с нынешними курильщиками: OR, 2,54; 95% ДИ 1,24–5,19 и два исследования с количеством выкуриваемых сигарет: MD, 13,64 пачка-лет; 95% ДИ, 7,77–19,48). Что касается физических и лабораторных характеристик, в группе CTD-CPFE было больше пациентов с ACA и легочной гипертензией, а также более низкое артериальное давление кислорода в покое, чем в группе CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: OR, 0,81; 95 % ДИ 0,31–2,13; два исследования: ОШ, 3,36; 95% ДИ, 1,85–6,09; и три исследования: MD, - 0,89 кПа; 95% ДИ, - 1,26 до - 0,52). Что касается теста функции легких,группа CTD-CPFE имела более высокое отношение форсированной жизненной емкости к DLCO, более низкий DLCO и более низкий коэффициент переноса окиси углерода в легкие, чем группа CTD-ILD без эмфиземы (три исследования: MD, 0,32; 95% ДИ, 0,15–0,48; шесть исследований: MD, - 12,38%; 95% ДИ, - 15,62 до - 9,14; и три исследования: MD, - 16,53; 95% ДИ, - 19,93 до - 13,13). Что касается теста 6-минутной ходьбы, у группы CTD-CPFE было более короткое расстояние ходьбы, чем у группы CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: MD, - 46,44 м; 95% ДИ, - 88,66 до - 4,22). Два исследования сообщили о 145 случаях смерти (48,5%) среди пациентов с CTD-CPFE и 121 смерти (16,9%) среди пациентов с CTD-ILD без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).и более низкий коэффициент переноса окиси углерода в легкие, чем в группе CTD-ILD без эмфиземы (три исследования: MD, 0,32; 95% ДИ, 0,15–0,48; шесть исследований: MD, - 12,38%; 95% ДИ, - 15,62 до - 9,14; и три исследования: MD, - 16,53; 95% ДИ, от - 19,93 до - 13,13). Что касается теста 6-минутной ходьбы, у группы CTD-CPFE было более короткое расстояние ходьбы, чем у группы CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: MD, - 46,44 м; 95% ДИ, - 88,66 до - 4,22). Два исследования сообщили о 145 случаях смерти (48,5%) среди пациентов с CTD-CPFE и 121 смерти (16,9%) среди пациентов с CTD-ILD без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).и более низкий коэффициент переноса окиси углерода в легкие, чем в группе CTD-ILD без эмфиземы (три исследования: MD, 0,32; 95% ДИ, 0,15–0,48; шесть исследований: MD, - 12,38%; 95% ДИ, - 15,62 до - 9,14; и три исследования: MD, - 16,53; 95% ДИ, от - 19,93 до - 13,13). Что касается теста 6-минутной ходьбы, у группы CTD-CPFE было более короткое расстояние ходьбы, чем у группы CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: MD, - 46,44 м; 95% ДИ, - 88,66 до - 4,22). Два исследования сообщили о 145 случаях смерти (48,5%) среди пациентов с CTD-CPFE и 121 смерти (16,9%) среди пациентов с CTD-ILD без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).62 к - 9,14; и три исследования: MD, - 16,53; 95% ДИ, от -19,93 до -13,13). Что касается теста 6-минутной ходьбы, у группы CTD-CPFE было более короткое расстояние ходьбы, чем у группы CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: MD, - 46,44 м; 95% ДИ, - 88,66 до - 4,22). Два исследования сообщили о 145 случаях смерти (48,5%) среди пациентов с CTD-CPFE и 121 смерти (16,9%) среди пациентов с CTD-ILD без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).62 к - 9,14; и три исследования: MD, - 16,53; 95% ДИ, от -19,93 до -13,13). Что касается теста 6-минутной ходьбы, у группы CTD-CPFE было более короткое расстояние ходьбы, чем у группы CTD-ILD без эмфиземы (два исследования: MD, - 46,44 м; 95% ДИ, - 88,66 до - 4,22). Два исследования сообщили о 145 случаях смерти (48,5%) среди пациентов с CTD-CPFE и 121 смерти (16,9%) среди пациентов с CTD-ILD без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).9%) среди лиц с ЗСТ-ВЗЛ без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).9%) среди лиц с ЗСТ-ВЗЛ без эмфиземы; больше смертей было зарегистрировано у пациентов с CTD-CPFE (два исследования: OR смерти 2,95; 95% ДИ 1,75–4,96).

Подгрупповой анализ эффектов CPFE у пациентов с ССД

Мета-анализ клинических характеристик пациентов с SSc-CPFE представлен в таблице 4; пациентов с SSc-CPFE сравнивали с пациентами с SSc-ILD без эмфиземы. Подгрупповой анализ возраста, пола, истории курения, физических характеристик, результатов тестов функции легких и DLCO у пациентов с SSc-CPFE показал результаты, аналогичные результатам у пациентов с CTD-CPFE.

Обсуждение

Согласно результатам нашего метаанализа, пациенты с CTD-CPFE имели клинические признаки, отличные от пациентов с CTD-ILD без эмфиземы. Пациенты с CTD-CPFE имели более высокие показатели легочной гипертензии и более низкую физическую работоспособность по сравнению с пациентами с CTD-ILD без эмфиземы. Важно отметить, что смертность была выше у пациентов с CTD-CPFE, чем у пациентов с CTD-ILD без эмфиземы. При подгрупповом анализе SSc аналогичные результаты для характеристик CPFE были обнаружены при сравнении SSc-CPFE и SSc-ILD без эмфиземы. Следовательно, прогноз может быть хуже при наличии CPFE, чем при фиброзе легких без эмфиземы у пациентов с CTD. Примечательно, что недавнее исследование CPFE, которое включало некоторых пациентов с CTD, показало, что пациенты с меньшим фиброзом на исходном уровне (

Коттин и др. показали, что история курения и профиль легочной функции были сходными между CPFE, связанным с курением, и CPFE, связанным с CTD. Тем не менее, пациенты с CPFE, связанным с CTD, имели лучший прогноз по сравнению с пациентами с CPFE, связанными с курением, а пациенты с CTD-ILD без эмфиземы имели лучший прогноз, чем пациенты с IPF [6]. В текущем метаанализе мы сосредоточились на сравнении CPFE и ILD без эмфиземы у пациентов с CTD. Что касается более плохого прогноза для CPFE, чем для ILD без эмфиземы у пациентов с CTD, наличие эмфиземы может быть связано с факторами риска у пациентов с ILD [19].

При ССЗ ИЛЗ - одно из наиболее частых осложнений и наиболее частая причина смерти [20, 21]. Распространенность CPFE составляет 3,6% для SSc и 13,4% для SSc-ILD с эмфиземой или без нее [3,4,5], что указывает на то, что некоторые случаи не учитываются при оценке поражения легких в SSc. Систематическая классификация и факторы, связанные с прогнозом CTD-CPFE, а также идиопатического CPFE, должны быть изучены в будущем.

Ямакава и др. провели исследование хирургической биопсии легкого у 21 пациента с ССЗ-ВЗЛ [8]. Патологическая эмфизема легких наблюдалась у 16 ​​(76,2%) пациентов, из которых 62,5% никогда не курили. На КТВР интерстициальная аномалия с областью низкого ослабления наблюдалась у 31,3% пациентов, и это было зарегистрировано как новая и радиопатологическая особенность, специфичная для СС-ВЗЛ. Однако, как указали авторы, при определении существующего CPFE следует понимать, что патологическая эмфизема легких, показанная в текущем исследовании, и эмфизема, которая кажется радиологически преобладающей в верхних полюсах на КТВР в других исследованиях, имеют другие характеристики. Кроме того, парасептальная эмфизема, которую часто можно увидеть у некурящих, отличается от центрилобулярной эмфиземы, вызванной курением, на КТВР.Эти данные свидетельствуют о том, что CPFE у пациентов с CTD связан с иммунологическим механизмом, отличным от общеизвестной эмфиземы.

По нашим результатам, распространенность CPFE среди курильщиков составила 17%, что показывает, что курение является основным фактором риска для CPFE. Однако среди некурящих распространенность составила 5,3%, что указывает на еще один возможный фактор риска для CPFE. Исследования RA-ILD, проведенные в Корее и Великобритании, показали высокую распространенность CPFE (27%) у некурящих [7] и предположили, что CPFE независимо связан с ухудшением исхода и определенным типом обычной интерстициальной пневмонии на КТ. Таким образом, пациенты с аутоиммунными заболеваниями, такими как SSc, должны тщательно контролироваться на предмет эмфиземы, независимо от курения, с использованием низкодозных КТВР и теста функции легких, особенно для пациентов с ILD. Кроме того, необходимо разработать новые биомаркеры или методы, которые могут дифференцировать CPFE и количественно оценить риск.

Более того, ILD при СС чаще сопровождается эмфиземой; таким образом, высокая распространенность CPFE среди ILD предполагает, что ILD сама по себе может быть фактором риска развития эмфиземы и что CPFE может быть легочным проявлением в спектре CTD-ILD [22]. Интересно, что хотя курение является основным фактором риска для CPFE, Jacob et al. предположили, что распространенность эмфиземы также высока среди никогда не куривших [7]. Механизм CPFE должен быть дополнительно прояснен в будущих исследованиях, хотя было предложено несколько возможностей [3, 5, 23].

Наше исследование, которое является первым метаанализом влияния CPFE на CTD, имеет некоторые ограничения. Во-первых, небольшое количество исследований, включенных в этот метаанализ, ограничивает силу доказательств относительно влияния CPFE на клинические проявления CTD. Во-вторых, мы включили в метаанализ различные типы CTD, в том числе крайне редкие заболевания. Хотя мы провели анализ SSc в подгруппах, необходим анализ других CTD с другими характеристиками, такими как RA. В-третьих, степень поражения при ILD и CPFE может значительно варьироваться от пациента к пациенту при интерпретации результатов и прогноза.

Выводы

Пациенты с CTD-CPFE показали большее ухудшение физической и легочной функции, снижение переносимости физической нагрузки и повышенную смертность по сравнению с пациентами с CTD-ILD без эмфиземы. Хотя распространенность CTD-CPFE ниже, чем распространенность CTD-ILD без эмфиземы, CPFE следует тщательно оценивать с использованием низких доз HRCT и теста функции легких.

Доступность данных и материалов

Все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту опубликованную статью.