Альбинизм: эпидемиология, генетика, кожная характеристика, психосоциальные факторы ☆ ☆☆

Глазокожный альбинизм - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное полным отсутствием или снижением биосинтеза меланина в меланоцитах.

Глазокожный альбинизм - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное полным отсутствием или снижением биосинтеза меланина в меланоцитах. Из-за уменьшения или отсутствия меланина альбиносы очень восприимчивы к вредному воздействию ультрафиолетового излучения и имеют повышенный риск актинического повреждения и рака кожи. В Бразилии, как и в других частях мира, альбинизм остается малоизвестным заболеванием как с точки зрения эпидемиологических данных, так и с точки зрения фенотипических и генотипических вариаций. В нескольких регионах страны люди с альбинизмом не имеют доступа к ресурсам или специализированной медицинской помощи, часто игнорируются и лишены социальной интеграции. Бразилия - тропическая страна с высоким уровнем солнечной радиации в течение года по всей стране. Как следствие,актиническое повреждение и рак кожи возникают на ранней стадии и имеют высокую частоту в этой популяции, часто приводя к преждевременной смерти. Наблюдение за кожей этих пациентов и немедленное терапевтическое вмешательство оказывают положительное влияние на снижение заболеваемости и смертности, связанных с этим состоянием. Санитарное просвещение важно для информирования альбиносов и их семей, населения в целом, педагогов, медицинских работников и государственных учреждений об особенностях этого генетического заболевания. Цель этой статьи - представить обзор эпидемиологических, клинических, генетических и психосоциальных характеристик альбинизма с акцентом на кожные изменения, вызванные этим редким расстройством пигментации.Наблюдение за кожей этих пациентов и немедленное терапевтическое вмешательство оказывают положительное влияние на снижение заболеваемости и смертности, связанных с этим состоянием. Санитарное просвещение важно для информирования альбиносов и их семей, населения в целом, педагогов, медицинских работников и государственных учреждений об особенностях этого генетического заболевания. Цель этой статьи - представить обзор эпидемиологических, клинических, генетических и психосоциальных характеристик альбинизма с акцентом на кожные изменения, вызванные этим редким расстройством пигментации.Наблюдение за кожей этих пациентов и немедленное терапевтическое вмешательство оказывают положительное влияние на снижение заболеваемости и смертности, связанных с этим состоянием. Санитарное просвещение важно для информирования альбиносов и их семей, населения в целом, педагогов, медицинских работников и государственных учреждений об особенностях этого генетического заболевания. Цель этой статьи - представить обзор эпидемиологических, клинических, генетических и психосоциальных характеристик альбинизма с акцентом на кожные изменения, вызванные этим редким расстройством пигментации.Цель этой статьи - представить обзор эпидемиологических, клинических, генетических и психосоциальных характеристик альбинизма с акцентом на кожные изменения, вызванные этим редким расстройством пигментации.Цель этой статьи - представить обзор эпидемиологических, клинических, генетических и психосоциальных характеристик альбинизма с акцентом на кожные изменения, вызванные этим редким расстройством пигментации.

Вступление

Этиология, определение и клиническое состояние

Глазокожный альбинизм (ГКА) - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное полным отсутствием или снижением биосинтеза меланина в меланоцитах. У пациентов с альбинизмом нормальное количество меланоцитов в эпидермисе и фолликулах, но пигмент меланина полностью или частично отсутствует.1, 2, 3, 4 Лица с окулокутанным альбинизмом не могут окислять тирозин до допа через тирозиназу. Эта неспособность производить пигмент вызывает бледный цвет лица, белые или светлые волосы и красные глаза, поскольку свет отражает кровеносные сосуды в сетчатке, или зеленовато-голубые или светло-карие глаза, если в радужной оболочке есть пигмент. Фактически, фенотипическая изменчивость альбинизма широка: от полного отсутствия пигментации волос, кожи и глаз до легкой депигментации (Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3) .5, 6, 7

Фенотип при альбинизме. Широкая фенотипическая изменчивость среди детей с альбинизмом.

Фенотип при альбинизме. Широкая фенотипическая изменчивость среди женщин с альбинизмом.

Фенотип при альбинизме. Широкая изменчивость фенотипа среди мужчин с альбинизмом.

Из-за снижения уровня меланина или его отсутствия альбиносы очень восприимчивы к вредным воздействиям ультрафиолетового (УФ) излучения и подвержены большему риску актинического повреждения.5, 8, 9 Клиническое лечение должно включать обучение альбиносов и членов семьи важности о предотвращении пребывания на солнце и о методах защиты от УФ-излучения.

У многих альбиносов актинический кератоз или рак кожи развивается еще до достижения 30-летнего возраста.5, 8, 9, 10, 11, 12 Последствия рака кожи являются одной из основных причин ранней смерти пациентов-альбиносов.11, 12 Возникает рак кожи. у молодых людей среди пациентов-альбиносов, подвергшихся воздействию солнечных лучей без фотозащиты. У этих пациентов рак кожи неизменно множественный и биологически агрессивный по своей природе, хотя меланома встречается редко.5, 8, 9 Рак обычно возникает на голове или шее, областях, обычно более подверженных солнечному излучению. Учитывая их высокую чувствительность к ультрафиолетовому излучению, альбиносы нуждаются в полной защите от солнца и должны проходить регулярные осмотры кожи каждые шесть месяцев или реже.5, 8, 9

Снижение остроты зрения, аномалии рефракции, прозрачность радужной оболочки, нистагм, фовеальная гипоплазия, гипопигментация глазного дна и аномальный перекрест волокон зрительного нерва в хиазме также являются обычными признаками у альбиносов. Эта неправильная маршрутизация характеризуется чрезмерным пересечением волокон в перекрестье зрительных нервов, что может привести к косоглазию и ухудшению стереоскопического зрения. Кроме того, светобоязнь может быть серьезной. Альбиносы также более восприимчивы к глазам к вредному воздействию УФ-излучения5, 6, 7, и большинство людей с альбинизмом имеют некоторую степень низкой остроты зрения.

Типы альбинизма и эпидемиология

Альбинизм может иметь синдромальную и несиндромальную формы. При синдромальных формах альбинизма, таких как подтипы Германского-Пудлака и Чедиака-Хигаши, гипопигментация и нарушения зрения сосуществуют с более тяжелыми патологическими отклонениями. Синдром Германского-Пудлака может проявляться иммунологическими изменениями, интерстициальным легочным фиброзом, гранулематозным колитом и геморрагическим диатезом, вторичным по отношению к изменениям тромбоцитов. Синдром Чедиака-Хигаши, помимо гипопигментации, может проявляться гематологическими изменениями, высокой восприимчивостью к инфекциям, кровотечениями и неврологическими проблемами.13, 14, 15, 16, 17 Альбинизм также может выражаться исключительно глазной формой (синдром OA1 и FHONDA). .5, 18, 19

На сегодняшний день 19 генов связаны с различными клиническими проявлениями альбинизма, в том числе семь генов ОСА. Первоначально были описаны четыре основных типа несиндромального альбинизма: от OCA Type 1 (A и B) до OCA4. Тип OCA1A является наиболее тяжелым, с полным отсутствием выработки меланина на протяжении всей жизни, тогда как другие формы - OCA1B, OCA2, OCA3 и OCA4 - демонстрируют некоторое накопление пигментов с течением времени. Мутации в генах TYR, OCA2, TYRP1 и SLC45A2 являются основной причиной окулокожного альбинизма.2, 5, 10 Недавно были идентифицированы еще два новых гена, SLC24A5 и C10orf11,20, которые вызывают OCA6 и OCA7 соответственно. что дает в общей сложности семь различных типов альбинизма. Локус также был нанесен на карту в области хромосомы 4q24 человека, генетической причины OCA5.21

Однако остается значительное количество случаев альбинизма без молекулярной идентификации, что позволяет предположить, что с этим заболеванием связано больше генов. Кроме того, отсутствие знаний о механизмах, лежащих в основе генетической мутации, вызывающей пагубное функциональное воздействие на продукт гена, означает, что это заболевание еще не может быть полностью изучено.21

В Бразилии клинический диагноз альбинизма ставится на основании наличия типичных кожных аномалий и глазных патологий. Различие между подтипами альбинизма, основанное на клинических характеристиках и широкой фенотипической гетерогенности расстройства, препятствует установлению фенотипических и генетических корреляций, а различные формы заболевания во многом совпадают. Поэтому необходимы молекулярные исследования для определения точного типа мутации. Однако в настоящее время этот тест недоступен в системе общественного здравоохранения Бразилии2, 3, 4

Альбинизм - это генетическое заболевание, которое поражает людей всех социальных классов и стран во всем мире, хотя и с разной степенью распространенности. Глобальная заболеваемость альбинизмом составляет 1:20 000 человек, с меньшим уровнем в Соединенных Штатах (1:37 000), 1, 7, 22, в то время как самый высокий уровень, о котором сообщается в литературе на сегодняшний день, наблюдается среди коренного населения куна (в Панаме и Колумбия), у которых, по оценкам, заболеваемость составляет 6,3 на 1000 населения23. Высокие показатели также были зарегистрированы в Африке22, 23. В Танзании, по оценкам Луанде и др.24, в Дар-эс-Саламе проживало 700 альбиносов, что представляет собой распространенность 1: 1500. В Африке к югу от Сахары от 1: 5000 до 1:15 000 страдают альбинизмом.25 Обзорное исследование, опубликованное в 2006 году, показало, что семь публикаций содержали эпидемиологические данные о распространенности альбинизма в Южной Африке, Зимбабве, Танзании,и Нигерия26. Распространенность альбинизма в этих исследованиях колебалась от 1:15 000 в средневосточном штате Нигерия27 до 1: 1000 среди племени Тонга в Зимбабве, изолированного сельского сообщества28. Альбинизм считается относительно распространенным наследственным заболеванием среди населения Южной Африки. Помимо ограниченной географической мобильности, родство вместе с другими традиционными брачными практиками также могут быть важными факторами при оценке нынешних и будущих тенденций распространенности альбинизма22, 27, 28, 29вместе с другими традиционными брачными практиками, они также могут быть значимыми факторами при оценке нынешних и будущих тенденций распространенности альбинизма22, 27, 28, 29наряду с другими традиционными брачными практиками, они также могут быть значимыми факторами при оценке нынешних и будущих тенденций распространенности альбинизма22, 27, 28, 29

Частота различных типов ОСА различается в зависимости от населения. OCA1 - наиболее часто встречающийся подтип у кавказцев, на его долю приходится 50% всех случаев во всем мире.30, 31 OCA2 или коричневый OCA, отвечает за 30% случаев во всем мире и чаще встречается в Африке, где, по оценкам, поражает 1: 10000 и более 1: 1000 среди определенных групп населения27, 32 Это в значительной степени связано с очень частой делецией OCA2, обнаруженной в африканской популяции.32, 33, 34, 35 OCA3, или красный OCA, практически отсутствует у кавказцев, но поражает примерно 1: 8500 человек в Южной Африке, или 3% всех случаев в мире.31 OCA4 также редко встречается у жителей европеоидной расы, а также среди африканцев, но составляет 17% всех случаев во всем мире, а в Японии диагностируется в одном случае. из каждых четырех человек, затронутых OCA. В Японии и Китае преобладающей формой является OCA1,за ним следует OCA4.31, 36 по всему миру открываются новые гены и мутации, такие как ген, отвечающий за OCA5, идентифицированный в Пакистане, 37, который для OCA6, впервые идентифицированный в Китае, но теперь обнаруженный в других популяциях, 38, 39 и что для OCA7, идентифицированного в семье с Фарерских островов и в Дании.20 Синдромная форма Херманского-Пудлака имеет высокую заболеваемость в пуэрториканской популяции40, 41 и относительно распространена в некоторых популяциях: например, недавнее европейское проспективное исследование, оценивающее Клинические и генетические характеристики группы пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), обследованных в специализированном дневном стационаре, показали распространенность 7,8% .42 Синдром Чедиака-Хигаси повсеместно встречается редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии16, 1736 Новые гены и мутации обнаруживаются во всем мире, например, ген, отвечающий за OCA5, идентифицированный в Пакистане, 37, что для OCA6, впервые идентифицированный в Китае, но теперь обнаруженный в других популяциях, 38, 39 и что для OCA7, идентифицированный в семьи с Фарерских островов и в Дании.20 Синдромная форма Херманского-Пудлака часто встречается в пуэрториканской популяции40, 41 и относительно распространена в некоторых популяциях: например, недавнее европейское проспективное исследование, оценивающее клинические и генетические характеристики группа пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), осмотренных в специализированном дневном стационаре, выявила распространенность 7,8% .42 Синдром Чедиака-Хигаси повсеместно встречается редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 1736 Новые гены и мутации обнаруживаются во всем мире, например, ген, отвечающий за OCA5, идентифицированный в Пакистане, 37, что для OCA6, впервые идентифицированный в Китае, но теперь обнаруженный в других популяциях, 38, 39 и что для OCA7, идентифицированный в семьи с Фарерских островов и в Дании.20 Синдромная форма Херманского-Пудлака часто встречается в пуэрториканской популяции40, 41 и относительно распространена в некоторых популяциях: например, недавнее европейское проспективное исследование, оценивающее клинические и генетические характеристики группа пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), осмотренных в специализированном дневном стационаре, выявила распространенность 7,8% .42 Синдром Чедиака-Хигаси встречается повсеместно редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 17впервые выявлен в Китае, но теперь зарегистрирован в других популяциях, 38, 39 и в группе OCA7, выявленной в семье с Фарерских островов и в Дании.20 Синдромная форма Херманского-Пудлака часто встречается в пуэрториканской популяции40, 41 и относительно распространен в некоторых группах населения: например, недавнее европейское проспективное исследование, оценивающее клинические и генетические характеристики группы пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), наблюдаемых в специализированном дневном стационаре, выявило распространенность 7,8% .42 Chediak- Синдром Хигаши встречается повсеместно редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 17впервые выявлен в Китае, но теперь зарегистрирован в других популяциях, 38, 39 и в группе OCA7, выявленной в семье с Фарерских островов и в Дании.20 Синдромная форма Херманского-Пудлака часто встречается в пуэрториканской популяции40, 41 и относительно распространен в некоторых группах населения: например, недавнее европейское проспективное исследование, оценивающее клинические и генетические характеристики группы пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), наблюдаемых в специализированном дневном стационаре, выявило распространенность 7,8% .42 Chediak- Синдром Хигаши встречается повсеместно редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 1741 и относительно распространен в некоторых группах населения: например, недавнее европейское проспективное исследование по оценке клинических и генетических характеристик группы пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), наблюдаемых в специализированном дневном стационаре, выявило распространенность 7,8% .42 Chediak -Синдром Хигаши встречается повсеместно редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 1741 и относительно распространен в некоторых группах населения: например, недавнее европейское проспективное исследование по оценке клинических и генетических характеристик группы пациентов (33 ребенка и 31 взрослый), наблюдаемых в специализированном дневном стационаре, выявило распространенность 7,8% .42 Chediak -Синдром Хигаши встречается повсеместно редко и описан в некоторых регионах Европы и Азии.16, 17

В Бразилии эпидемиология альбинизма не нанесена на карту. Эпидемиологические исследования немногочисленны, и в государственных базах данных (данные переписи Бразильского института географии и статистики [IBGE] или в базе данных национальной системы здравоохранения [DATASUS]) отсутствует информация о распространенности генетического заболевания в стране. Считается, что заболеваемость выше в регионах с большей распространенностью африканского происхождения, таких как Северо-Восток. Население Баии, третьего по численности населения штата Бразилии, в основном африканского или смешанного происхождения. Из-за высокого присутствия африканского происхождения и того факта, что этот регион был местом въезда африканских рабов в колониальный период, Баия считается самой высокой в ​​стране заболеваемостью альбиносами.43, 44 В исследовании, посвященном профилю африканских рабов. альбинизм в штате Баия,70% альбиносов заявили, что они принадлежат к африканской или смешанной этнической принадлежности.44 Другое исследование, проведенное в городе Сальвадор (столица штата Баия), выявило случаи альбинизма в 44% из 163 округов и населенных пунктов Сальвадора, где в 17% населенных пунктов наблюдались случаи альбинизма. распространенность более 1: 10 000 и 8,5% от 2: 10 000. В районах с более высоким уровнем альбинизма высока доля лиц африканского происхождения. Доля альбиносов в одном из исследованных регионов, называемом Илья-де-Маре, население которого происходило из Киломбос (бывших общин беглых рабов), превышала 1: 1000.43В районах с более высоким уровнем альбинизма высока доля лиц африканского происхождения. Доля альбиносов в одном из исследованных регионов, называемом Илья-де-Маре, население которого происходило из Киломбос (бывших общин беглых рабов), превышала 1: 1000.43В районах с более высоким уровнем альбинизма высока доля лиц африканского происхождения. Доля альбиносов в одном из исследованных регионов, называемом Илья-де-Маре, население которого происходило из Киломбос (бывших общин беглых рабов), превышала 1: 1000.43

Другой район Бразилии, изучаемый в связи с высокой заболеваемостью альбинизмом, - это город Ленсойс на севере штата Мараньян. Учитывая небольшую численность населения и удаленность, кровное родство велико, и предполагаемый уровень альбинизма в 1970-х и 1980-х годах считался одним из самых высоких в мире. Сейчас в регионе меньше альбиносов, поскольку многие мигрировали в другие регионы и / или рано умерли от рака кожи (согласно неопубликованным отчетам). Имеются также отдельные сообщения об альбинизме во многих коренных общинах Бразилии (в штатах Пара, Акко, Парана, Сан-Паулу, Мату-Гросу; данные из Интернета) .45, 46, 47

Немногочисленные исследования и отчеты, доступные в научной литературе, позволяют предположить, что показатели альбинизма в Бразилии аналогичны показателям в Африке. Однако неясно, отражают ли эти цифры реальную ситуацию в стране, подчеркивая необходимость того, чтобы правительство регистрировало альбинизм в официальных базах данных или проводило популяционные исследования, которые обеспечивают надежную оценку этих цифр. Таким образом, исследований эпидемиологии альбинизма в Бразилии в целом мало. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы обеспечить более глубокое понимание распределения и заболеваемости этим генетическим заболеванием в стране и, как следствие, разработки более объективных и убедительных стратегий лечения этого состояния.

Возникновение альбинизма связано с трудностями и недостатками, возникающими в результате генетического нарушения и социальной сегрегации. Существует стигма, связанная с болезнью, от которой страдают альбиносы и их семьи. Отчеты об исследованиях, проведенных в Баии, данные Ассоциации людей, живущих с альбинизмом в штате Баия * [APALBA] (* http: //apalba-albinosdabahia.blogspot.com), неофициальные глобальные ссылки и практический опыт авторов указывают на то, что альбиносы в Бразилии, даже в крупных городских центрах, страдают от предрассудков и социальной изоляции, а также от ограниченного доступа к специализированной медицинской помощи и ресурсам. Эти факторы способствуют увеличению смертности, связанной с этим заболеванием, включая актиническое поражение и рак кожи.44, 45, 46, 47, 48

Патология - альбинизм, актиническое поражение и рак кожи.

Патология биосинтеза меланина и кожно-кожный альбинизм

Пигментация кожи у разных людей различается и определяется множеством факторов, включая количество и метаболическую активность меланоцитов в основном слое эпидермиса, меланогенную активность меланосом в этих меланоцитах, а также различия в количестве, размере и распределении меланосом. Различия в типах меланина, степени разветвления дендритных выступов меланоцитов и в переносе меланосом из этих выступов в кератиноциты также влияют на пигментацию кожи.49, 50

Меланоциты имеют эктодермическое происхождение в нервном гребне и развиваются в результате кожной (волосы, кожа) или внекожной (глаза, улитка, лептоменинги) миграции. Некоторые гены контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток нервного гребня и регулируют миграцию меланоцитов-предшественников в их конечные положения. Фактор транскрипции микрофтальмии (MITF) является главным регулятором развития, функции и выживания меланоцитов51 и отвечает за модуляцию экспрессии некоторых специфических белков в этих клетках.52 После дифференцировки меланоцитов MITF регулирует экспрессию генов во время воздействия ультрафиолетовое излучение (УФР), способствующее загару кожи.53

Меланин - это полимерный пигмент, вырабатываемый меланоцитами. Его синтез происходит посредством ферментативных реакций, которые превращают тирозин в меланин с помощью фермента тирозиназы. Биосинтез меланина регулируется рядом факторов, в частности рецептором меланокортина-1 (MC1R) в меланоцитах и ​​его лигандом, гормоном, стимулирующим альфа-меланоциты (α-MSH). Цитокины и факторы роста из окружающей среды, а также степень базальной активности тирозиназы, тирозиназоподобного белка 1 (TRP1) и связанных с мембраной белков-переносчиков являются дополнительными факторами, регулирующими этот биосинтез.50, 51, 52, 53, 54

Одна из важных функций меланина - защита кожи и глаз от вредного воздействия ультрафиолета. Меланин, продуцируемый посредством этой модуляции, переносится в соседние кератиноциты, где, таким образом, образуется покрытие вокруг ядра, защищающее ДНК от повреждений, вызванных УФ-излучением.50, 55 Степень пигментации кожи обратно коррелирует с риском возникновения кожи, вызванной воздействием солнечных лучей. рак.53

Генетические мутации, вызывающие альбинизм

Генетически альбинизм классифицируется в зависимости от типа генетической мутации. На сегодняшний день выявлено семь типов несиндромальных ОСА; из них наиболее распространенными являются ОСА типа 1 (ОСА1) и ОСА типа 2 (ОСА2). OCA1 считается наиболее распространенным типом во всем мире, 56 поражает различные этнические группы и характеризуется потерей функции фермента тирозиназы в результате мутации в гене TYR. Тирозин является критическим ферментом в биосинтезе коричневато-черного эумеланина и желтого феомеланина. Лица с OCA1A имеют нефункциональный TYR с полным отсутствием продукции меланина, тогда как люди с OCA1B имеют некоторую функцию активности тирозиназы с ограниченным производством меланина.57 OCA2 является наиболее распространенной формой альбинизма в Африке.5, 35,53 Заболевание чаще поражает лиц африканского происхождения, чем представителей европеоидной расы, и характеризуется мутацией в гене OCA2 (ранее известном как ген P), который кодирует белок P.5, 57 Его точные функции полностью не изучены, но ген P белок, по-видимому, участвует в транспорте белков к меланосомам, стабилизации меланосомного белкового комплекса и регуляции pH меланосомы и / или метаболизма глутатиона, которые являются ключевыми для производства меланина.5, 34, 57, 58 , 59 Альбиносы с фенотипом OCA2 не имеют эумеланина, но имеют некоторую степень феомеланина, которая может постепенно увеличиваться с возрастом.57, 58, 59, 60но белок P, по-видимому, участвует в транспорте белков к меланосомам, стабилизации меланосомного белкового комплекса и регуляции pH меланосомы и / или метаболизма глутатиона, которые являются ключевыми для производства меланина.5, 34, 57, 58, 59 Альбиносы с фенотипом OCA2 не имеют эумеланина, но имеют некоторую степень феомеланина, которая может постепенно увеличиваться с возрастом.57, 58, 59, 60но белок P, по-видимому, участвует в транспорте белков к меланосомам, стабилизации меланосомного белкового комплекса и регуляции pH меланосомы и / или метаболизма глутатиона, которые являются ключевыми для производства меланина.5, 34, 57, 58, 59 Альбиносы с фенотипом OCA2 не имеют эумеланина, но имеют некоторую степень феомеланина, которая может постепенно увеличиваться с возрастом.57, 58, 59, 60

Фенотипы альбинизма OCA3 и OCA4 вызваны мутациями в генах, кодирующих связанный с тирозиназой белок 1 (TYRP1) и связанный с мембраной белок-переносчик (MATP), соответственно. 60 TYPR1 - это фермент, который стабилизирует тирозиназу. Мутации в TYPR1 связаны с ранней деградацией тирозиназы и поздним созреванием меланосом.7 MATP действует как белок-переносчик мембраны меланосом, необходимый для биосинтеза меланина. Мутации в гене MATP вызывают гипопигментацию и фенотип альбинизма OCA4.7 Фенотип OCA5 связан со специфическим, еще не идентифицированным геном, картированным в области хромосомы 4q24, которая была обнаружена у членов родственной пакистанской семьи.37 , 61

В начале 2013 года группа китайских исследователей сообщила об использовании секвенирования экзома для выявления молекулярной основы альбинизма в пострадавшей семье. Они обнаружили, что мутации в SLC24A5, гене, кодирующем белок транспортера растворенных веществ, были связаны с новой формой OCA, названной OCA6. Мутации SLC24A5 были обнаружены у пациентов разных национальностей, что указывает на то, что OCA6 не ограничивается китайской популяцией. Недавние результаты указывают на важную роль SLC24A5 в созревании меланосом, архитектуре меланосом и собственно биосинтезе меланина. Исследования на животных показали, что мутация этого гена приводит к уменьшению размера и плотности меланосом.38, 39 Также в 2013 году был обнаружен новый ген, связанный с альбинизмом, у лиц с ГЯП с Фарерских островов.Ген C10orf11 был идентифицирован с помощью генного картирования кровнородственной семьи. Кроме того, мутация в том же гене C10orf11 была обнаружена у альбиноса из Литвы. Эти данные убедительно свидетельствуют о роли этого нового гена в дифференцировке меланоцитов.5, 21

При рождении у людей с различными фенотипическими формами ГКА обычно белые волосы и очень светлая или беловато-розовая кожа. Люди с OCA1B, OCA2, OCA3, OCA4, OCA5, OCA6 или OCA7 продолжают приобретать некоторую пигментацию на протяжении всей жизни, но люди с OCA1A остаются полностью депигментированными.37, 60, 61

Меланин и рак кожи

Кожный меланин, особенно эумеланин (коричневый / черный), обеспечивает защиту от солнечного излучения и окислительного повреждения ДНК, вызванного стрессом, в результате чего люди с темной кожей имеют более низкий уровень рака кожи, чем люди со светлой кожей. Однако фотозащита, обеспечиваемая меланином, не является полной даже у темнокожих людей, которые также страдают от повреждений ДНК, вызванных солнечным излучением. Это повреждение обычно происходит в степени, обратимой механизмами репарации клеточной ДНК, что снижает риск злокачественной трансформации. Напротив, у людей со светлой кожей с недостаточным количеством меланина для обеспечения эффективной защиты от солнечного излучения степень повреждения ДНК может превышать репарационную способность этих механизмов с большим риском злокачественной трансформации.62,63 Таким образом, альбиносы, у которых мало меланина в коже или совсем без него, очень восприимчивы к онкологическим заболеваниям, вызванным ультрафиолетом.

Меланин, присутствующий в ОСА, представляет собой преимущественно феомеланин (желтый / красный) с минимальным образованием эумеланина.64 Эумеланин играет важную фотозащитную роль. Хотя феомеланин обеспечивает некоторую фотозащиту от солнечного излучения, канцерогенные активные формы кислорода (АФК) образуются во время его биосинтеза. У альбиносов снижение фотозащиты из-за небольшого количества присутствующего эумеланина, а также увеличение ROS, производных от феомеланина, причастны к раку кератиноцитов (60).

Биосинтез обоих типов меланина, коричневого / черного эумеланина и желтого / красного феомеланина, в значительной степени контролируется рецептором меланокортина-1 (MC1R) в меланоцитах. Альбиносы с фенотипом OCA2, которые имеют полиморфные генетические варианты MC1R, в отличие от большинства других альбиносов, могут иметь рыжеватые волосы и пожелтевший оттенок кожи.65 Активность некоторых вариантов MC1R может нейтрализовать апоптоз и снизить способность к репарации ДНК у меланоциты. Он также может косвенно снизить защиту кератиноцитов от повреждения ДНК, вызванного солнечным излучением, из-за снижения выработки эумеланина, тем самым увеличивая риск рака кожи. Варианты гена MC1R связаны не только с нарушением регуляции выработки меланина и снижением дубильной способности,но также с модуляцией иммунных воспалительных реакций, важных для иммунологического надзора и разрушения кератиноцитов, трансформированных солнечным излучением.49, 64, 66 Следовательно, генетический полиморфизм других кодирующих генов, участвующих в биосинтезе меланина (TYR и TYRP1), помимо определения кожи пигментация, действительно являются факторами, способствующими риску развития рака кожи.49 Было высказано предположение, что функционально активная тирозиназа обладает способностью защищать ДНК от окислительного повреждения.67 Таким образом, в целом, недостаток меланина и воздействие интенсивного ультрафиолетового излучения увеличиваются. риск развития рака кожи.68, 69, 70Помимо определения пигментации кожи, это действительно факторы, способствующие риску развития рака кожи.49 Было высказано предположение, что функционально активная тирозиназа обладает способностью защищать ДНК от окислительного повреждения.67 Таким образом, в целом, недостаток меланина и воздействие интенсивное УФИ увеличивает риск развития рака кожи.68, 69, 70Помимо определения пигментации кожи, это действительно факторы, способствующие риску развития рака кожи.49 Было высказано предположение, что функционально активная тирозиназа обладает способностью защищать ДНК от окислительного повреждения.67 Таким образом, в целом, недостаток меланина и воздействие интенсивное УФИ увеличивает риск развития рака кожи.68, 69, 70

Можно ожидать различий в чувствительности кожи к канцерогенезу в зависимости от мутации в ОСА. Нет убедительных доказательств, подтверждающих различия в рисках между различными типами альбинизма. Предположение о том, что низкий уровень пигмента обеспечивает некоторую фотозащиту, снижая риск развития рака кожи у альбиносов, было поставлено под сомнение60. Сообщения в литературе предполагают, что пациенты с OCA1A имеют более низкий риск развития рака кожи по сравнению с другие виды ОСА. Это подтверждается тем фактом, что полимер меланина феомеланин вырабатывается в основном, когда меланогенез остается на базовом уровне, например, в OCA1B, 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Феомеланин способствует производству ROS. Повреждающее действие ROS на ДНК хорошо известно.71 Поскольку пациенты с OCA1A не синтезируют феомеланин,риск выработки АФК, вызванной УФР, ниже. Другой аргумент, который предполагает, что пациенты с OCA1A могут быть менее уязвимыми к раку кожи, связан с сравнением с витилиго. У пациентов с белыми пятнами меланина сообщалось об отрицательной корреляции между витилиго и раком кожи72. Другим объяснением этого может быть то, что повышенные уровни глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы (SOD) инактивируют ROS, обеспечивая защиту от окислительного повреждения и , следовательно, снижая риск рака кожи.73 Было бы целесообразно изучить это на белой коже пациентов с OCA1A, чтобы различать предрасположенность к раку кожи, вызванному УФ-излучением; различные мутации, вызывающие ОСА, следует рассматривать вместе в исследованиях однонуклеотидных полиморфизмов (SNP),демонстрируя значительную связь с риском рака кожи.74 В заключение, отсутствие феомеланина и возможная инактивация ROS антиоксидантными ферментами означает, что риск рака кожи, вызванного УФ-излучением, у пациентов OCA1A вполне может быть ниже, чем у других типов OCA. . Необходимо провести исследования, изучающие различия в концентрации ROS, чтобы обеспечить достоверное сравнение риска рака кожи между OCA1A и другими типами альбинизма. Кроме того, следует принимать во внимание информацию, полученную из SNP, что дает дополнительные данные о молекулярных механизмах рака кожи при альбинизме60.Необходимо провести исследования, изучающие различия в концентрации ROS, чтобы обеспечить достоверное сравнение риска рака кожи между OCA1A и другими типами альбинизма. Кроме того, следует принимать во внимание информацию, полученную из SNP, что дает дополнительные данные о молекулярных механизмах рака кожи при альбинизме60.Необходимо провести исследования, изучающие различия в концентрации ROS, чтобы обеспечить достоверное сравнение риска рака кожи между OCA1A и другими типами альбинизма. Кроме того, следует принимать во внимание информацию, полученную из SNP, что дает дополнительные данные о молекулярных механизмах рака кожи при альбинизме60.

Злокачественная трансформация, вызванная солнечным излучением при альбинизме

OCA предрасполагает к раку кожи с кератиноцитами, например , базально-клеточной карциноме (BCC) и плоскоклеточной карциноме (SCC), особенно в областях, более подверженных воздействию солнца.11, 75 Учитывая, что люди с OCA, как правило, более склонны к солнечным ожогам, 5 кератиноциты-предшественники базальных клеток кожи альбиносов, подвергшихся воздействию солнца, подвергаются большему риску злокачественной трансформации, вызванной УФ-излучением. ПКР у альбиносов могут развиваться de novo.или от предраковых актинических поражений, таких как актинический кератоз, при котором кератиноциты могут претерпевать первоначальную трансформацию, вызванную солнечным излучением. Кератиноциты имеют разную степень повреждения ДНК в зависимости от интенсивности и продолжительности воздействия солнечного света. Обычно супрессорный ген опухолей р53 нарушает клеточный цикл, позволяя восстановить поврежденную ДНК или способствовать апоптозу, если повреждение ДНК непоправимо. Однако, если солнечное излучение вызывает мутацию в самом р53, делая его дисфункциональным, произойдет распространение поврежденной ДНК путем деления клеток, что приведет к появлению предракового эпителиального поля, состоящего из клона первоначально трансформированных кератиноцитов с геномной нестабильностью.Эта геномная нестабильность предрасполагает первоначальную трансформацию кератиноцитов к дальнейшим генетическим изменениям и может привести к процессам клональной дивергенции с последующим увеличением кератиноцитов с преимуществом селективного роста, что в конечном итоге приводит к полномасштабному SCC.50, 62, 76, 77

Риск рака кожи пропорционален накопленному количеству УФ-излучения, поглощаемого кератиноцитами78; возможность злокачественного изменения определяется количеством генетических нарушений. Таким образом, более частое более короткое воздействие солнечного света с большей вероятностью будет канцерогенным, чем менее частое более длительное воздействие 78, поскольку каждое событие воздействия потенциально может вызвать изменение. Чем больше происходит генетических изменений, тем больше вероятность злокачественной трансформации.

Поскольку альбиносы светочувствительны и легко обжигаются, местное воспаление, вызванное солнечным излучением в коже, может быть дополнительным фактором, способствующим увеличению пролиферации и продолжительности жизни кератиноцитов, способствующим злокачественной трансформации. После солнечного ожога АФК, полученные из местных воспалительных клеток, могут напрямую повреждать ДНК и / или нарушать регуляцию механизмов не только восстановления ДНК и контроля клеточного цикла, но и апоптоза, тем самым способствуя развитию рака кожи.79

На молекулярном уровне повреждение ДНК, вызванное УФ-излучением, характеризуется заменой определенных нуклеотидов, в частности, заменами C>T и CC>TT, обнаруженными в гене p53, который кодирует белок p53, который обычно регулирует клеточный цикл, апоптоз и Ремонт ДНК. Солнечное излучение регулярно вызывает эти генетические изменения, называемые «сигнатурами», связанными с воздействием ультрафиолета; эти «подписанные» мутации приводят к злокачественной трансформации солнечного излучения, вызывающей рак кожи.78, 80

Первоначально трансформированные кератиноциты являются иммуногенными и вызывают иммунные ответы, которые могут модулировать или контролировать онкогенез; однако иммуносупрессия, вызванная солнечным излучением, может серьезно нарушить этот защитный механизм.81 Следовательно, воздействие УФ-лучей очень вредно для гипопигментированной кожи альбиносов. Недостаток меланина предрасполагает эту популяцию к серьезным кожным повреждениям. Большинство этих повреждений происходит в областях тела, наиболее подверженных воздействию солнца, таких как лицо, уши, шея и плечи. Поражения кожи включают солнечные ожоги, волдыри, солнечный эластоз / кератоз, эфелиды, лентиго и рак кожи.24, 68, 82, 83

Климатические факторы и рак кожи при альбинизме

Климатические факторы в Бразилии

Бразилия пересекается на севере экватором и на юге тропиком Козерога, таким образом, 92% ее территории находится в тропиках, что обеспечивает очень высокий уровень солнечной радиации. Несмотря на некоторые различия в широте, высоте и характеристиках атмосферы в разных регионах, метеорологические исследования показывают, что УФИ имеет тенденцию быть очень высоким по всей стране. Это справедливо даже в течение зимнего сезона и в нерабочее время, которое считается критическим для солнечного облучения, обычно достигая высоких уровней по шкале ультрафиолетового индекса (UIV), опубликованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), т. Е.., от очень высокого (UIV 8–10) до экстремального (UVI 11+). Суточные дозы радиации в среднем выше в северных и северо-восточных регионах, достигая 20-кратного превышения доз, рекомендованных ВОЗ даже зимой, но критические уровни, превышающие 15, также регистрируются на юго-востоке страны летом84. , 85 Исследования показали, что частота случаев плоскоклеточного рака удваивается на каждые восемь-десять градусов по широте, достигая пика на экваторе.86 Доза УФ-излучения на единицу времени на экваторе составляет около 200% от дозы в Европе или на севере. Соединенные Штаты87. Такое накопление УФ-излучения чаще происходит в коже альбиносов из-за дефицита меланина, что делает Бразилию крайне неблагоприятной для этого очень уязвимого населения.

Солнечное излучение, актиническое повреждение и рак кожи

Распространенность актинического кератоза зависит от типа кожи, географического положения и продолжительности пребывания на солнце. При отсутствии лечения эти поражения могут развиться в SCC.88, 89 Как отмечалось ранее, Бразилия имеет высокий индекс UVR, что способствует возникновению рака кожи у населения с более низкими фототипами.90 Исследование, проведенное в Австралии Green и Batistutta91, показало, что удовлетворительное кожа - самый важный фактор риска развития рака. Майя и др. 92 классифицировали тип кожи 259 пациентов с ПКР в соответствии с критериями Фитцпатрика. 93 Типы I и II светлой кожи, наименее пигментированные из шести классифицированных типов, имеют более высокий риск развития рака. Эти исследования указывают на прямую связь между светлой кожей и более частым возникновением рака кожи, в эту группу входят люди с альбинизмом.

Актинический рак и рак кожи обычно обнаруживают у людей среднего и пожилого возраста со светлой кожей, проживающих в солнечных регионах, таких как Австралия и Южная Африка.94 По оценкам, 80% случаев рака кожи диагностируется у лиц старше 55 лет.95 Недавнее исследование Выполненные в отделении кожной онкологии дерматологической амбулаторной клиники Санта-Каса-де-Мизерикордиа-де-Сан-Паулу (еще не опубликованы), показали, что возраст 945 пациентов с впервые впервые развившимся немеланомным раком кожи (NMSC) составлял в среднем 68 лет, в то время как 1,7% были моложе 40 лет и 90,3% были старше 50 лет. Похожее исследование (также еще не опубликованное), в котором участвовали 146 пациентов по программе ухода за альбиносами, наблюдаемые тем же учреждением, показало, что средний возраст пациентов-альбиносов с раком кожи составлял 47 лет. Как и ожидалось,отказ от использования средств защиты от солнца и солнечные ожоги в значительной степени были связаны с возникновением рака. Изученная популяция также продемонстрировала высокий уровень актинического повреждения (рис. 4): солнечный ожог (72%), актинический кератоз (45%), эластоз (57%), лентиго (25%) и рак кожи (26%). К сожалению, эти травмы были широко распространены, и их частота была аналогична показателям, указанным в африканских исследованиях.27 Эти поражения приводят к тому, что альбиносам необходимо пройти несколько курсов лечения, операций и даже уродства, которые можно было предотвратить с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.Изученная популяция также продемонстрировала высокий уровень актинического повреждения (рис. 4): солнечный ожог (72%), актинический кератоз (45%), эластоз (57%), лентиго (25%) и рак кожи (26%). К сожалению, эти травмы были широко распространены, и их частота была аналогична показателям, указанным в африканских исследованиях.27 Эти поражения приводят к тому, что альбиносам необходимо пройти несколько курсов лечения, операций и даже уродства, которые можно было предотвратить с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.Изученная популяция также продемонстрировала высокий уровень актинического повреждения (рис. 4): солнечный ожог (72%), актинический кератоз (45%), эластоз (57%), лентиго (25%) и рак кожи (26%). К сожалению, эти травмы были широко распространены, и их частота была аналогична показателям, указанным в африканских исследованиях.27 Эти поражения приводят к тому, что альбиносам необходимо пройти несколько курсов лечения, хирургических операций и даже уродств, которые можно было бы предотвратить с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.и рак кожи (26%). К сожалению, эти травмы были широко распространены, и их частота была аналогична показателям, указанным в африканских исследованиях.27 Эти поражения приводят к тому, что альбиносам необходимо пройти несколько курсов лечения, операций и даже уродства, которые можно было предотвратить с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.и рак кожи (26%). К сожалению, эти травмы были широко распространены, и их частота была аналогична показателям, указанным в африканских исследованиях.27 Эти поражения приводят к тому, что альбиносам необходимо пройти несколько курсов лечения, операций и даже уродства, которые можно было предотвратить с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.чего можно было избежать с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.чего можно избежать с помощью профилактики или раннего вмешательства (рис. 5). Минимальный возраст, в котором произошло это повреждение, также оказался преждевременным, как сообщалось в Африке, 83 с самым низким возрастом для актинического кератоза 21 год, солнечного эластоза наблюдалось у 6-летнего пациента и рака кожи в 23 года. возраста.